RPR、ALBI和APRI对HBV相关肝硬化的诊断价值

王松姣，黄雅君，曾 嵘，刘 湘，龚国富，王宇学△

1.湖北中医药大学检验学院，湖北武汉 430065；2.湖北省鄂州市中心医院检验科，湖北鄂州 436000

肝硬化是慢性乙型肝炎(CHB)疾病进展的重要阶段，采取有效的治疗可延缓甚至逆转早期肝硬化，故明确肝硬化分期对预后判断和治疗决策尤为重要[1-2]。目前，肝穿刺活检是诊断肝硬化的“金标准”，但其为有创性检查且伴随一定的并发症限制了临床应用。相比之下，一些非侵入性血清标志物在临床中得到了广泛应用[3-7]，如天门冬氨酸氨基转移酶(AST)与血小板计数(PLT)比值(APRI)、清蛋白(ALB)与总胆红素(TBIL)比值(ALBI)、红细胞分布宽度(RDW)与PLT比值(RPR)。但是，上述指标诊断不同分期肝硬化的报道较少。本研究旨在检测HBV相关肝硬化患者RPR、ALBI和APRI水平，评估其预测不同分期肝硬化的准确性。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取2016年9月至2019年9月于湖北省鄂州市中心医院就诊且符合纳入和排除标准的慢性乙型肝炎病毒(HBV)感染患者，其中肝炎后肝硬化64例(LC组)，CHB 30例(CHB组)，同时选取同期该院体检健康者50例作为对照(对照组)。纳入标准：(1)CHB和HBV相关肝硬化的诊断均符合2015年由中华医学会肝病学分会、中华医学会感染病学分会制订的《慢性乙型肝炎防治指南》中的相关标准，即CHB组既往有乙型肝炎病史或乙型肝炎病毒表面抗原(HBsAg)阳性超过6个月，现HBsAg和HBV-DNA阳性；LC组既往有乙型肝炎病史，组织学检查确诊为肝硬化。(2)实验室指标均在使用如核苷(酸)类似物等药物前获得。(3)年龄20～80岁。排除标准：(1)合并其他类型病毒性肝炎；(2)合并其他类型肝病如酒精性肝病等；(3)有心、肺、肾功能障碍，有血液系统疾病或半年内输注了血液制品；(4)合并肝癌或其他类型的恶性肿瘤。本研究经湖北省鄂州市中心医院伦理委员会同意，受试者自愿参加并签署知情同意书。收集所有受试者的临床资料，包括病史、临床症状、实验室和影像学检查等。根据肝硬化患者出现的并发症，肝硬化可分为5期：1期，无静脉曲张和腹水；2期，无出血及腹水，但有静脉曲张；3期，有腹水、无出血、伴或不伴静脉曲张；4期，有出血，伴或不伴腹水；5期，脓毒血症。其中1～2期为代偿期肝硬化，患者27例作为CC组，3～5期为失代偿期肝硬化患者37例作为DC组。

1.2方法

1.2.1实验室检查 实验室检测指标主要包括血常规、肝功能、HBV血清标志物和HBV-DNA水平。其中，血常规指标RDW和PLT用于RPR值的计算；ALB和TBIL用于ALBI值的计算，AST和PLT用于APRI值的计算；HBV血清标志物和HBV-DNA水平用于确定或排除受试者HBV感染。分别采用全自动血液分析仪(XS-500I)及配套试剂，全自动生化分析仪(AU2700)及配套试剂，全自动酶免分析仪(Uranus AE380)及配套试剂和实时荧光定量PCR仪(MA-6000)及配套试剂进行检测。

1.2.2RPR、ALBI和APRI值的计算 ALBI=(-0.085×ALB)+0.66×lg(TBIL)[6]；RPR=RDW/PLT[7]；APRI=[(AST/ULN)×100]/PLT，其中ULN是AST的正常值上限[8]。

2 结 果

2.1各组一般资料比较 各组除了年龄和性别差异无统计学意义外(P>0.05)，其他指标水平比较，差异均有统计学意义(P<0.05)。进一步两两比较发现，CHB组、CC组和DC组3组的PLT、丙氨酸氨基转移酶(ALT)、AST、ALB和TBIL水平与对照组比较，差异均有统计学意义(P<0.05)。DC组的RDW水平高于CHB组和CC组(P<0.05)，PLT和ALB水平均低于CHB组和CC组(P<0.05)，ALT水平低于CHB组(P<0.05)。CC组的ALT和PLT水平均低于CHB组(P<0.05)。DC和CC 2组的HBV-DNA≥2 000 IU/mL所占的百分比均低于CHB组(P<0.05)。见表1。

表1 各组一般资料比较

续表1 各组一般资料比较

2.2各组RPR、ALBI和APRI水平分析 与对照组比较，CHB组、CC组和DC组3组的ALBI和APRI水平差异均有统计学意义(P<0.05)；CC组和DC组2组的RPR水平差异均有统计学意义(P<0.05)。DC组的RPR和ALBI水平均高于CHB组和CC组(P<0.05)；CC组的RPR水平高于CHB组(P<0.05)，但ALBI水平差异无统计学意义(P>0.05)。CHB组、CC组和DC组3组的APRI水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见图1。

注：A为各组RPR水平比较；B为各组ALBI水平比较；C为各组APRI水平比较；aP<0.05。

2.3RPR、ALBI和APRI与肝硬化进展的相关性分析 RPR、ALBI和APRI与肝硬化进展均呈正相关。见表2。

表2 RPR、ALBI和APRI与肝硬化进展的相关性分析

2.4RPR、ALBI和APRI对肝硬化不同分期诊断的ROC曲线分析 RPR、ALBI和APRI诊断肝硬化的AUC分别为0.932、0.853和0.782。RPR诊断肝硬化的AUC高于ALBI(P=0.006)和APRI(P<0.001)。RPR、ALBI和APRI诊断CC组肝硬化的AUC分别为0.865、0.735和0.736。RPR诊断CC组肝硬化的AUC高于ALBI(P=0.013)和APRI(P=0.002)。RPR、ALBI和APRI诊断DC组肝硬化的AUC分别为0.981、0.939和0.815。RPR诊断DC组肝硬化的AUC与ALBI比较，差异无统计学意义(P=0.067)，但均高于APRI(P<0.05)。见表3。

表3 RPR、ALBI和APRI对肝硬化的诊断价值

续表3 RPR、ALBI和APRI对肝硬化的诊断价值

3 讨 论

CHB肝硬化评估对于临床判断疾病预后和确定治疗策略至关重要。肝活检仍是评估肝硬化分期的“金标准”，但此过程具有侵入性。此外，病理取材的抽样误差和病理判读中较大的主观性也可能导致肝活检重复性较差。因此，肝硬化的无创诊断方法逐渐受到关注。理想的非侵入性指标应该具备高度的敏感性、极强的特异性、可重复性及可快速检测的特点。特别是在中国资源有限的地区，这些指标的应用可减少CHB患者不必要的肝活检。

APRI是使用常规实验室参数AST和PLT来评估CHB患者的肝硬化程度。ZHANG等[9]分析了中国1 543例慢性HBV感染患者的APRI，发现其预测肝硬化的AUC为0.71。在一项针对中国256例未接受CHB治疗的队列研究中发现，APRI用于预测肝硬化的AUC为0.686[10]。本研究结果与上述研究基本一致，表明APRI可在一定程度上反映HBV相关肝硬化患者病情的严重程度。然而，尽管本研究中APRI与肝硬化进展呈正相关，但APRI和AST水平在CHB组，CC组和DC组间比较，差异无统计学意义(P>0.05)；而且，PLT水平随肝硬化进展降低，说明APRI不能显著放大PLT水平在HBV感染者不同肝硬化程度及肝硬化分期之间的差异。已有研究显示，APRI主要预测肝脏炎性反应和坏死程度；炎症分级是影响APRI的独立因素[11-12]，提示临床可根据患者的情况来选择是否应用APRI。

近年来ALBI是一个可靠的用于评估肝癌患者预后的指标[13]。在本研究中，ALBI显示出可用于CHB患者肝硬化分期的潜力，其预测肝硬化的AUC优于APRI。本研究亚组分析显示，ALBI预测DC组肝硬化的AUC高于APRI预测DC组肝硬化的AUC(P<0.05)，但两者预测CC组肝硬化的AUC比较，差异无统计学意义(P>0.05)；而且，CHB组和CC组的ALB、TBIL和ALBI水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)。提示ALBI预测早期肝硬化的效能并不优于APRI，而预测晚期肝硬化的效能优于APRI。此外，ALBI不受患者PLT水平的影响，是基于ALB和TBIL得到的指标。因而，在伴有血小板减少或增多的疾病中，ALBI仍可用于不同分期肝硬化的诊断。

与涉及肝功能参数的APRI和ALBI相反，RPR完全是基于血常规参数PLT和RDW来预测HBV感染患者的肝硬化分期。本研究发现，RPR水平随HBV感染患者疾病的进展升高，RPR预测CC组肝硬化的AUC明显高于ALBI和APRI，提示RPR诊断早期肝硬化的效能优于ALBI和APRI。RPR与HBV相关肝硬化之间的机制尚未清楚，可能是贫血等引起的RDW水平升高和(或)脾功能亢进等引起的PLT水平减少。失代偿期肝硬化患者出现脾功能亢进时，会引起全血细胞减少，进而导致RDW水平升高，与本研究中DC组的RDW水平高于CC组的结果相符。另有研究发现，RDW水平升高与炎性反应相关[14]。炎性反应中，炎症因子可能抑制红细胞的成熟，较大的网织红细胞会进入血液循环，从而导致RDW水平升高[15]。肝脏炎症是慢性HBV感染患者的典型特征，故DC组的RDW水平升高也可能与肝脏炎症有关。但本研究中CHB组和CC组的RDW水平并没有高于对照组，提示可能存在其他机制影响HBV相关肝硬化患者的RDW水平。此外，本研究发现，PLT水平随CHB患者疾病的进展降低，可能与肝脏中血小板生成素的减少，脾功能亢进引起的血小板破坏增加及病毒感染引起的骨髓造血功能抑制等有关[16]。

本研究证实了RPR、ALBI和APRI是诊断肝硬化不同分期的良好指标，但也存在一些局限性。首先，本研究属于回顾性病例对照研究，研究对象的选择有一定偏倚；其次，受纳入本研究样本量的限制，无法对CHB患者肝硬化程度分级；最后，所有受试者均来自同一家医院。未来应进行大样本的前瞻性研究，以证实上述指标对不同分期肝硬化的诊断价值。

综上所述，通过探讨RPR、ALBI和APRI诊断肝硬化不同分期的准确性，本研究发现RPR对慢性HBV感染患者早期肝硬化的临床诊断效能优于ALBI和APRI，且RPR和ALBI对晚期肝硬化的临床诊断效能均优于APRI。合理选择相关指标诊断不同分期的HBV相关肝硬化，可为临床病情的判断、监测和治疗提供依据。