归脾汤加味联合艾司西酞普兰治疗卒中后抑郁伴焦虑的临床观察

姚宇涵，郑鑫磊，张 逸

近年来，我国脑卒中发病率明显升高，已达180/10万，随着静脉溶栓技术的快速发展，脑卒中的病死率已得到控制，但卒中后偏瘫、抑郁、焦虑、痴呆等并发症仍较常见[1-2]，其中脑卒中后抑郁伴焦虑(PSCAD)是最常见的精神并发症，相关资料显示，PSCAD的发生率为27%～85%[3]，国内略高于国外[4]，与卒中病程密切相关。PSCAD病人会出现情绪低落、烦躁、睡眠障碍等表现，严重者可发生谵妄、排便困难等自主神经功能紊乱表现[5]，极大地影响病人生存状况，而且有学者研究发现，PSCAD病人体内神经递质分泌异常，阻碍神经功能恢复，延缓康复进程，又会进一步加重抑郁和焦虑情绪。目前治疗PSCAD以药物治疗为主，短期疗效尚可，但长期服用抗抑郁药，副作用多[6]，对病人损伤大，新型药物副作用少，但价格昂贵，临床应用范围较小。随着中医辅助治疗脑卒中的开展，以标本兼治为目标，相对于西药具有独特优势，因此，本研究观察2016年2月—2019年1月PSCAD病人采用中药归脾汤联合艾司西酞普兰治疗的临床效果，并分析神经递质表达和神经功能康复情况等。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取遂宁市中心医院2016年2月—2019年1月收治的PSCAD病人106例，以随机数字表法将病人分为西医组和中西医组，每组53例。西医组，男25例，女28例；年龄49～78(60.34±8.76)岁；病程1～24(10.73±2.69)个月；脑卒中类型：缺血性45例，出血性8例；文化程度：文盲3例，小学20例，初中13例，高中12例，大学及以上5例；既往史：高血压38例，2型糖尿病20例，高脂血症16例，冠心病12例。中西医组，男23例，女30例；年龄45～79(61.50±9.25)岁；病程1～24(10.50±2.58)个月；脑卒中类型：缺血性42例，出血性11例；文化程度：文盲2例，小学19例，初中16例，高中13例，大学及以上3例；既往史：高血压40例，2型糖尿病19例，高脂血症15例，冠心病11例。两组性别、年龄、病程、卒中类型、文化程度和既往史等比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 诊断标准 根据《中国脑血管病防治指南》[7]与《CCMD-3中国精神障碍分类与诊断标准》[8]制定PSCAD的西医诊断标准：①病人发生脑卒中，有头颅CT/MRI等影像学资料支持诊断；②卒中后出现抑郁、焦虑等症状，抑郁表现为情绪低落、淡漠、精神疲乏、自责、内疚、睡眠障碍、欲望减退、自杀倾向等，焦虑表现为经常性恐惧、紧张，伴有不安和自主神经症状；③经汉密尔顿抑郁量表(HAMD-24)测试后，得分≥20分；④经汉密尔顿焦虑量表(HAMA)测试后，得分≥14分。根据《中医病证诊断疗效标准》[9]制定“郁病”的诊断标准：病人在中风后，出现情绪不宁、忧郁不畅等症状，伴有失眠多梦、易怒易哭、胁肋胀满、食欲不振等表现。根据《中医内科常见病诊疗指南》[10]制定“心脾两虚证”的辨证标准，主症：多虑不解，神疲倦怠，胸闷心悸，胸胁胀满；次症：食少纳呆，面色萎黄，善太息，易汗，失眠健忘，舌质淡，苔薄白，脉细数；符合主症以及2项次症即可诊断。

1.3 纳入标准 符合诊断标准；病程>2周；HAMD-24评分≤35分；HAMA评分≤24分；病人知悉本研究内容，并签署知情同意书。

1.4 排除标准 有其他脑部器质性疾病；意识障碍，认知功能障碍，无法配合完成各项检查者；有精神疾病史；有药物过敏史或禁忌证；近8周内服用过精神类药物。

1.5 治疗方法 西医组病人在脑卒中常规维持治疗基础上，使用抗抑郁药物：草酸艾司西酞普兰(山东京卫制药有限公司，国药准字H20080599，规格5 mg×14片)每次10 mg，1次/日，根据病人反应，可增加剂量至每日20 mg，连续服用8周。中西医组在西医组治疗基础上联合归脾汤加味治疗，组方：党参15 g，黄芪15 g，远志15 g，茯苓15 g，当归10 g，白术10 g，酸枣仁10 g，龙眼肉10 g，木香10 g，石菖蒲10 g，甘草6 g。失眠重者加夜交藤、合欢，腹胀者加半夏，瘀血甚者加桃仁、川芎。水煎制剂，每袋300 mL，分早晚两次150 mL温服，每日1袋，以4周为1个疗程，共服用2个疗程。

1.6 观察指标 在治疗前与治疗结束后，通过与病人面谈，完成HAMD-24与HAMA评分，评分越高代表症状越严重。并抽取病人空腹静脉血，分离血清，低温保存，采用酶联免疫吸附试验，检测血清中去甲肾上腺素(NE)、5-羟色胺(5-HT)、多巴胺(DA)、脑源性神经营养因子(BDNF)等神经递质水平。采用美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)评分评估病人神经功能恢复情况。观察心脾两虚证证候变化情况，并进行评分，每项证候为0～3分，总分越高代表证候越差。观察用药期间副反应情况，使用副反应量表(TESS)评估并及时对症处理。

1.7 疗效评价标准 参考《中药新药临床研究指导原则》[11]制定中医证候疗效标准。治愈：病人证候基本消失，治疗后中医证候评分减少>95%；显效：病人证候改善，治疗后中医证候评分减少70%～95%；有效：病人证候有所减轻，治疗后中医证候评分减少30%～69%；无效：病人证候无明显变化，治疗后中医证候评分减少<30%。

根据病人治疗后HAMD-24评分与HAMA评分情况评价临床疗效。痊愈：病人抑郁和焦虑症状消失，HAMD-24评分与HAMA评分减少>75%；显效：病人抑郁和焦虑症状显著改善，HAMD-24评分与HAMA评分减少50%～75%；有效：病人抑郁和焦虑症状减轻，HAMD-24评分与HAMA评分减少25%～49%；无效：病人抑郁和焦虑症状未改善，HAMD-24评分与HAMA评分减少<25%。

2 结 果

2.1 两组中医证候疗效比较 中西医组总有效率高于西医组，差异有统计学意义 (χ2=4.283，P=0.038)。详见表1。

表1 两组中医证候疗效比较

2.2 两组临床疗效比较 中西医组临床总有效率高于西医组，差异有统计学意义 (χ2=4.810，P=0.028)。详见表2。

表2 两组临床疗效比较

2.3 两组治疗前后HAMD-24评分与HAMA评分比较 两组治疗前HAMD-24评分与HAMA评分比较，差异均无统计学意义(P>0.05)；治疗后，中西医组HAMD-24评分与HAMA评分均低于西医组，差异均有统计学意义(P<0.05)。详见表3。

表3 两组治疗前后HAMD-24评分与HAMA评分比较(±s) 单位：分

2.4 两组治疗前后血清神经递质水平比较 两组治疗前血清NE、5-HT、DA、BDNF水平比较，差异均无统计学意义(P>0.05)；治疗后，中西医组血清NE、5-HT、DA、BDNF水平均高于西医组，差异均有统计学意义(P<0.05)。详见表4。

表4 两组治疗前后血清神经递质水平比较(±s)

2.5 两组治疗前后NIHSS评分与中医证候评分比较 两组治疗前NIHSS评分、中医证候评分比较，差异均无统计学意义(P>0.05)；治疗后，中西医组NIHSS评分与中医证候评分均低于西医组，差异均有统计学意义(P<0.05)。详见表5。

表5 两组治疗前后NIHSS评分与中医证候评分比较(±s) 单位：分

2.6 两组副反应比较 中西医组副反应总发生率低于西医组，差异有统计学意义 (χ2=7.756，P=0.005)。详见表6。

表6 两组副反应发生率比较

3 讨 论

PSCAD的影响因素较多，目前尚无统一定论，张芬[12]通过分析197例脑卒中病人临床资料发现，性别、年龄、文化程度、吸烟、饮酒、运动、生活习惯和收入水平等因素均会影响PSCAD的发生；另有研究发现，随着卒中病程的延长，PSCAD的发病率也随之升高，病程1个月内的病人PSCAD发病率为22.8%，而病程6个月的病人发病率可达58.1%[13]。PSCAD的发生机制尚未阐明，多数研究者认为其发生与大脑情绪调节神经通路的破坏密切相关，大脑左半球是优势半球，当机体发生卒中后，大量神经细胞受损，5-HT、NE与DA等神经递质的分泌受到抑制，导致机体兴奋性降低，出现抑郁等症状，NE神经系统在终纹床核腹侧部分参与焦虑的调节，5-HT受体主要由腹内侧核下丘脑分泌，能够调节焦虑症状，DA通过作用于大脑神经末梢，能保持神经兴奋性[14-15]。也有学者提出卒中后病人常伴有肢体运动与感觉功能障碍，自身认同感大大降低，若同时缺乏家庭支持、社会支持，就很容易出现情绪低落、抑郁、焦虑等情绪[16]。西医治疗以药物为主，包括选择性5-HT再摄取抑制剂、单胺氧化酶抑制剂与三环类等，艾司西酞普兰能抑制5-HT再摄取，升高5-HT水平，从而改善抑郁焦虑症状。

中医学典籍中并无PSCAD的病名记载，但关于其抑郁、焦虑等临床表现的记载较多，《内经》最早记载了“五郁”，并提出相关治法，如“木郁达之……水郁折之”。《丹溪心法》又提出了“六郁”，从元代开始，医家认识到心气与情志密切关联，《景岳全书》曰：“凡五气之邪，则诸病皆有……情志之郁，则总由乎心”血液的正常运行由心气调控，心主血脉，心阴、心阳相协调，可充沛心气，使血液流转滋养机体。分析病因病机，研究认为与心脾两虚密切相关，卒中病人一方面因肢体偏瘫、情志失调，损伤心脾，另一方面卒中导致气血亏虚，心不养神，引起抑郁、心悸、不安等症状，脾主运化，脾虚导致气血生化无源，又会引起肢体失养，活动能力减弱，加重情志不畅表现[17]。失眠伴抑郁发病原因复杂，多发病在心，与肝、脾、肾相关，探究其病因病机，与人体脏腑阴阳失调、阴阳不交有关，其中尤以心脾两虚最为常见。心主血，藏神；脾者，营之居，气血生化之源；脾虚无以化生气血，则致心神失养；心不藏神则神失安宁，营卫运行失常。PSCAD病人多因思虑过度、心脾受损、心失所养、脾失健运、心神不宁而致。心脾两虚证病人多面色无华，精神萎靡，多梦易醒，心悸健忘；脾虚血亏，心神失养，神不安舍是其病因病机。因此，其治疗应注重健脾益气，补血养心。归脾汤具有益气补血，健脾养心之功效，主治心脾气血两虚证，切中病机。本研究采用归脾汤治疗，从根本上改善病人体质，达到治疗的目的。方中以黄芪、龙眼肉、党参为君药，起到健脾益气、补血养心的作用，有药理研究显示黄芪提取物能够抑制神经细胞的损伤，减少海马神经元凋亡，从而起到抗抑郁作用[18]。臣以酸枣仁、远志养心安神；白术补益脾气，能够提高体内超氧化物歧化酶(SOD)活性，增强抗氧化能力，减少神经细胞损伤[19]；当归行气养血，可增强君药补心血的功效。茯苓健脾燥湿、养心安神，是治疗心脾两虚的常用药，木香理气醒脾，石菖蒲醒神益智，共为佐药。甘草为使药，既可补脾益气，又能调和药性，使全方共奏养心安神、健脾益气之功。

在药理实验中发现，归脾汤可以有效抑制脂质过氧化，提高抗氧化能力[20]，亦可对创伤后应激障碍模型大鼠焦虑样行为有一定的预防作用[21]，此外，还能增加脑源性神经营养因子水平，从而发挥抗抑郁效果。本研究对病人采用归脾汤治疗后，结果显示中西医组临床总有效率高于西医组，各项量表评分均明显低于西医组，说明归脾汤能够改善临床症状及精神状态，与马瑞卿等[22]研究结果一致。同时，本研究结果提示，中西医组治疗后血清DA、5-HT、NE及BDNF水平均高于对照组，说明归脾汤治疗对上调病人机体单胺类神经递质表达水平更有利。究其原因可能与中药汤剂中有关成分的药理作用有关。有研究发现，归脾汤机制可能与增加大脑海马 5-HT、DA 及NE 的含量有关，但具体作用机制有待于进一步研究[23-24]。本研究结果显示中西医组不良反应总发生率低于西医组，说明归脾汤具有增效减毒之功效，与西药联合应用疗效更佳。

综上所述，归脾汤加味联合艾司西酞普兰治疗PSCAD，疗效确切，通过提高神经递质表达，改善抑郁与焦虑症状，促进神经功能恢复，且副反应较少。