冠状动脉慢性完全闭塞中医证型与认知障碍的相关性研究

杨德爽，张 瑾，姚睿祺，王子涵，陶诗怡，陈 颖，吴佳芸，黄 力

冠状动脉慢性完全闭塞(chronic total occlusion， CTO)是冠状动脉造影心肌梗死溶栓(thrombosis in myocardial infarction，TIMI)血流0级(真性完全闭塞)或者TIMI血流1级(功能性完全闭塞)，且病变时间≥3个月的冠状动脉病变[1-2]。根据冠状动脉CTO的病程和发病特征，中医学将之归属于“久心痛”范畴。“心者，君主之官，神明出焉”“心藏脉，脉舍神”，心“主神明”功能受“主血脉”功能的影响，“主血脉”功能异常，便会影响“神明”，出现失眠、健忘、多梦、焦虑等症状。现代临床采用补益心气等补气安神药治疗阿尔茨海默病变，疗效确切，亦证实“心主神明”理论在临床改善认知方面具有一定指导意义[3]。

轻度认知功能障碍(mild cognitive impairment，MCI)是痴呆的早期状态。我国MCI的发病率约为14.71%[4]，每年有10%～15%的MCI病人进展为痴呆[5]，及早发现并防治MCI对减缓疾病进展具有重要意义。基于此，本研究调研患有冠状动脉CTO病人的中医证型，并讨论冠状动脉CTO对认知功能的影响，从中医学角度理解并阐述冠状动脉CTO导致认知功能障碍，以期为临床冠状动脉CTO诊疗提供一定指导，即在诊治冠状动脉CTO病人时及早对病人进行认知功能测评，及早干预减缓其向老年痴呆进展，在诊疗方案上做好规划，分阶段、多角度、高水平地进行辨证论治。

1 资料与方法

1.1 纳入标准 入选2019年6月—2020年1月于中日友好医院中西医结合心内科及西医心内科住院，并择期行冠状动脉造影的冠状动脉CTO病人176例，年龄30～90岁，经冠状动脉造影后诊断为冠状动脉CTO、冠状动脉狭窄的病人。

1.2 排除标准 年龄<30岁或>90岁；本次入院或既往有脑血管疾病病史者；痴呆及可引起认知损害的其他系统疾病，如进行性核上性麻痹、帕金森病、克雅病、甲状腺疾病、药物酒精滥用、重金属中毒、低血糖、炎症性脑部疾病等；头部外伤史；认知检查前1个月内服用影响认知功能的精神药物或其他药物；严重免疫疾病，严重感染及心、肝、肺、肾功能不全；妊娠或哺乳期妇女；不能配合完成测试者。

1.3 剔除标准 不符合研究诊断标准纳入标准、排除标准，误纳入病历；所纳入病例中质量不佳的病例。

1.4 西医诊断标准及分组 冠心病诊断标准参考《冠状动脉粥样硬化性心脏病诊断标准2010》(《中国标准出版社》)，行冠状动脉造影检查，证实至少有一支冠状动脉血管直径减少≥50%；冠状动脉狭窄为冠状动脉造影证实至少有一支冠状动脉血管直径减少在25%～50%。冠状动脉CTO诊断标准：心肌梗死溶栓TIMI血流0级(真性完全闭塞)或者TIMI血流1级(功能性完全闭塞)，根据临床症状和病史判断病变时间≥3个月[1-2]。按照冠状动脉造影结果进行分组，冠状动脉造影结果及病史诊断为CTO的94例病人入CTO组；冠状动脉病变轻症的82例病人入对照组，为冠状动脉造影结果诊断为冠状动脉狭窄(≥25%，<50%)，或符合冠心病诊断，临床尚不需要支架介入的冠心病病人(狭窄<75%)。

1.5 中医辨证标准 中医辨证分型参照《冠心病稳定型心绞痛中医诊疗专家共识》[6]及《冠心病不同发展阶段中医证型演变规律研究》[7]，并根据前期研究基础，遴选出现次数较多的中医证型，由此制定本试验的4个中医证型，分别为痰浊闭阻证、气虚血瘀证、气阴两虚证和心肾阳虚证，当出现不符合上述证型病人，将之归属于接近的证型，如偏痰证均归于痰浊闭阻证，偏血瘀证均归属于气虚血瘀证中，偏阴虚均归于气阴两虚证中，偏阳虚的均归于心肾阳虚证。经两位主治医师判断，如证型相同归属于该证型，如判断不同，则请上级医师协助判断证型，最终由3人统一判断后判定该病人的中医证型。

1.6 认知功能评定 采用蒙特利尔认知评估量表(Montreal Cognitive Assessment Scale，MoCA)北京版评定病人认知功能。25～26分为轻度认知障碍和正常的界值，即≥26分为认知功能正常，<26分为有轻度认知功能受损[7-8]。

1.7 研究方法 入院后第一时间采集病人基本信息与中医证候，包括性别、年龄、身高、体重、既往史(高血压病病史、高脂血症疾病史、糖尿病病史)、个人史(饮酒史、吸烟史)、入院前他汀类药物使用情况、中医证候，采用MoCA北京版评定病人认知功能，入院第2天空腹采集静脉血以检测血清学指标(冠状动脉造影前完成)。

1.8 研究指标 观察两组年龄、体质指数(BMI)、性别、高血压病、高脂血症、糖尿病、他汀用药、吸烟、饮酒等临床资料，测定血清白细胞、淋巴细胞、血小板、血小板淋巴细胞比值(PLR)、总胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、血清胱抑素C(Cys C)、总胆固醇高密度脂蛋白比值、低密度高密度脂蛋白比值、MoCA评分等指标。

2 结 果

2.1 CTO组与对照组临床资料比较 CTO组94例，男71例，女23例；年龄(61.90±12.86)岁；BMI(25.50±3.97)kg/m2。对照组82例，男48例，女34例；年龄(60.96±10.82)岁；BMI(25.05±3.69)kg/m2。两组年龄、BMI比较差异无统计学意义(P>0.05)。CTO组男性比例高于对照组(P<0.05)，既往吸烟比例高于对照组(P<0.001)。以MoCA评分25～26为界，判断病人是否具有认知功能障碍，CTO组认知功能障碍比例高于对照组(P<0.05)，其他指标比较差异无统计学意义。详见表1。

表1 CTO组与对照组临床资料比较 单位：例

2.2 CTO组与对照组中医证型比较 两组痰浊闭阻证、气虚血瘀证、气阴两虚证与心肾阳虚证各证型人数分布比较差异无统计学意义(P>0.05)。详见表2。

表2 CTO组与对照组中医证型分布情况 单位：例

2.3 认知功能障碍影响因素分析

2.3.1 认知功能障碍单因素Logistic回归分析 以是否发生认知障碍为因变量进行相关指标的单因素Logistic回归分析，结果提示：CTO、年龄增大、他汀类用药、血小板下降、PLR下降是认知功能障碍的危险因素。详见表3。

表3 认知功能障碍的单因素Logistic回归分析

2.3.2 认知功能障碍的多因素Logistic回归分析 将单因素Logistic回归分析得出的具有统计学意义的变量(CTO、年龄、他汀用药、血小板、PLR)作为自变量，病人是否有认知功能障碍为因变量，进行多因素Logistic回归分析，提示CTO、年龄增大、血小板下降、PLR下降是认知功能障碍发生的独立危险因素。详见表4。

表4 认知功能障碍的多因素Logistic回归分析

3 讨 论

本研究结果提示，冠状动脉CTO病人较轻度冠状动脉病变病人更有可能发生认知障碍，Logistic回归分析结果显示，既往有他汀类用药史是认知功能障碍的危险因素，冠状动脉CTO、年龄增大、PLR及血小板减少是认知功能障碍发生的独立危险因素。

心功能正常时脑部血液循环的压力平稳，脑血流量充足，氧及能量等营养物质充足，因此，脑呈现正常的精神、意识和思维活动；反之，脑处于缺血、缺氧状态，则可出现不同程度的认知功能障碍。冠状动脉CTO病人的冠状动脉病变复杂，这类病人常常存在心功能下降，脑部供血不稳定，进而导致认知功能受损。冠状动脉CTO病人认知功能下降较轻度病变病人多[8]。一项纳入512例60岁以上老年人的研究结果显示，MCI病人中各中医证型占比分别为肾精亏损证66.92%，瘀血阻络证46.27%，痰浊阻窍证42.04%，阴虚阳亢证29.35%，气血亏虚证26.87%。本研究未设定肾精亏损证，因此，无法比较肾精亏损证型数据，瘀血和痰浊占比情况和既往研究类似，阴虚类占比较少，这提示临床医生接诊痰浊或瘀血证型的冠状动脉CTO病人时，应警惕病人出现认知功能障碍，及早对其进行认知功能测评，延缓认知障碍进展。

近年研究发现，功能正常的血小板增加对老年人修复神经退行性变具有重要作用，血小板可以通过外泌体和微粒的释放以及在局部部位的受体相互作用达到与脑的通讯功能，促进脑稳态的维持，该机制也可为治疗神经退行性疾病和正常衰老相关的认知障碍提供新的方向[9]。PLR对认知功能影响的研究较少，一项国外研究将病人分为轻度痴呆组、轻度认知功能障碍组和健康人组，比较发现PLR差异无统计学意义[10]。国内有关PLR的研究大多认为PLR是肿瘤[11]、冠心病[12]、脑梗死溶栓[13]、肾脏损伤[14]等疾病预后不良的危险因素，目前其作用机制尚不明确，对认知功能的影响不明确。本研究Logistic回归结果提示PLR升高是认知功能的保护因素，但本研究样本量不够大，还需今后大样本研究进一步证实，并通过基础动物实验和细胞实验阐述具体机制。

中医学称冠状动脉CTO为“久心痛”，泛指心痛久延不愈。《诸病源候论·心痛病诸候》中对其叙述为“久心痛者，是心之支别络，为风邪冷热所乘痛也”“其病发作有时，经久不瘥”。冠状动脉CTO的病因主要有寒邪内侵、情志失调、饮食不当、劳倦内伤或年老体虚、肾气渐衰等，冠状动脉CTO病人既往一般存在真心痛病史，且病史至少在3个月以上，不通则痛，标实痼邪如痰浊、热毒、寒凝、血瘀等在脉中长时间稽留，发病时出现“不通则痛”，不通则心络得不到濡养而出现“不荣则痛”。本研究结果与既往研究相近，提示当冠心病病人进展到冠状动脉CTO时，存在以标实为主的病机，同时存在气虚、阴虚和阳虚。冠状动脉CTO是冠状动脉狭窄的复杂阶段，也是西医治疗的难点，其中难治疗的原因之一即是闭塞病变坚硬顽固，再通困难，从中医学角度分析属于标实为主的病机，这提示临床上虽然冠状动脉CTO病人存在一定虚证表现，应该给予补益中药，但对标实的治疗更加重要，临床要辨证标实对症活血化瘀、祛痰、清热等治疗。

本研究探究冠状动脉CTO对认知功能的影响，分析冠状动脉CTO中医证型分布特点并补充了对冠状动脉CTO的认识，从临床角度验证“心”对“神明”认知的影响，对临床中西医结合多学科协作预防干预有一定意义。但本研究是单中心研究，样本量少，收集指标有限，且研究人群均为住院病人，未扩展到社区人群，因此，结果有一定限制性；本研究使用的MoCA评分北京版的界值为25/26，但实际研究中最佳界值的认定方法不一，且量表对于中国住院病人有一定局限性，本研究所得结论仍有待进一步分类、分组、多中心、大样本证实。