汉防己甲素联合改良缩唇呼吸对矽肺合并稳定期慢性阻塞性肺疾病患者的效果观察

何钦，刘永泉，王智，李艳文，容开萍

1.江西省职业病防治研究院，江西 南昌 330006

2.江西省儿童医院，江西 南昌 330006

矽肺又称为硅肺，系因长期吸入大量结晶型游离二氧化硅粉尘所致的呼吸系统疾病，以肺部广泛的结节性纤维化为主要病理表现；粉尘也是引起慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）的重要病因之一，流行病学数据显示20%～40%的尘肺患者合并COPD［1-2］。矽肺合并COPD 患者因肺功能受损，机体免疫力降低，易增加肺内感染风险，影响呼吸功能，导致低氧症状，最终影响患者的生活自理能力［3］。目前，临床对矽肺伴COPD患者的治疗尚无特效药物。汉防己甲素因有明显的抗菌消炎、祛痰镇咳、解痉平喘及改善肺功能、抗纤维化等作用，在矽肺患者治疗中有明确效果［4-5］；缩唇腹式呼吸可有效训练患者的呼吸肌生理功能并强化肌肉的力量，对COPD患者的病情康复有积极作用［6］。鉴于此，本研究以81例矽肺合并COPD稳定期患者为对象展开临床对照性干预研究，旨在明确汉防己甲素联合改良缩唇呼吸对患者血氧水平、呼吸功能及生活自理能力的疗效。

1 对象与方法

1.1 研究对象

以2018年6月—2020年1月江西省职业病防治研究院门诊部收治的矽肺合并COPD稳定期患者为研究对象。纳入标准：（1）符合GBZ 70—2015《职业性尘肺病的诊断》的矽肺诊断标准，且符合《慢性阻塞性肺疾病诊治指南》［7］的COPD稳定期诊断标准；（2）近一个月内无呼吸道感染；（3）患者签署知情同意书。排除标准：（1）伴有严重心肾功能障碍，合并严重呼吸功能障碍，过敏体质，患有恶性肿瘤，患有内分泌系统疾病，近2 周内使用过激素类药物或支气管扩张剂，有肺大泡形成，合并严重精神疾病，或合并肺结核的患者；（2）不能阅读和签署知情同意者；（3）COPD急性加重期和治疗期间急性加重者；（4）同时参与两项研究者。剔除标准：（1）治疗依从性不高者；（2）因明显的不良反应而中途退出者。研究期间收治矽肺患者共265例，矽肺合并COPD患者154例，其中矽肺合并COPD稳定期患者82例，1例由于治疗依从性不高而被剔除，最终共纳入81例矽肺合并COPD稳定期患者。采用随机数字表法将81例患者分为药物治疗组（40例）和联合治疗组（41例）。本研究获得江西省职业病防治研究院医学伦理委员会批准同意（批准号：201806）。

1.2 干预方法

两组患者入院当天均给予抗炎、化痰、平喘及氧疗等常规治疗。药物治疗组：给予患者汉防己甲素（浙江金华康恩贝生物制药有限公司，中国；产品批号：180532）药物治疗，口服给药，每次40 mg，每天3次，持续治疗9个月。联合治疗组：给予患者汉防己甲素联合改良缩唇呼吸治疗，汉防己甲素给药方法同药物治疗组，同时由主责护士指导患者进行改良缩唇呼吸训练。在训练开始前，取患者半卧位，保持膝屈曲且平静呼吸状态，全身肌肉放松，双手置于上腹部，将口哨糖置于上下齿内侧，嘴巴自然闭合，用鼻深吸气后，通过口哨糖的孔隙将肺内的残气完全吐出，而后缓慢呼吸数次，休息后再行下一次锻炼；在完成上述呼吸的同时要收缩上腹部。每天训练5～6 次，每次15～20 min，吸气与呼气时间之比为1：2 或1：3，呼吸频率为8～10 次·min-1，以不感疲劳为度；当患者熟练改良缩唇呼吸训练后，可适当增加训练次数及每次持续的时间。患者出院后，叮嘱其坚持锻炼，连续锻炼9个月。

1.3 观察指标

1.3.1 动脉血气分析分别于治疗前、治疗9 个月后（后简称治疗后）采集两组患者1 mL 动脉血，采用血气分析仪（上海涵飞医疗器械有限公司，中国）检测患者动脉血气指标，包括二氧化碳分压（arterial partial pressure of carbon dioxide，PaCO2）、血氧饱和度（oxygen saturation，SaO2）、血氧分压（arterial oxygen partial pressure，PaO2）。

1.3.2 肺功能指标分别于治疗前、后采用肺功能测定仪（上海涵飞医疗器械有限公司，中国）测定两组患者用力肺活量（forced vital capacity，FVC）、第1 秒用力呼气容积（forced expiratory volume in the first second，FEV1）、肺最大通气量（maximum voluntary ventilation，MVV），并计算FEV1、MVV 占其预测值的百分比（FEV1 百分比、MVV 百分比）以及FEV1/FVC。

1.3.3 呼吸困难程度采用改良版英国医学研究理事会（modified British Medical Research Council，mMRC）评分［8］评估患者呼吸困难程度，依据患者临床症状严重程度将mMRC 评分分为0～4 级（分别对应0～4 分），分级越高预示患者呼吸功能越差。分别于治疗前、后比较两组mMRC 评分。

1.3.4 呼吸频率、6 min 步行距离分别于治疗前、后比较两组患者的呼吸频率、6 min 步行距离。

1.3.5 生活自理能力分别于治疗前以及治疗3、6、9 个月后采用日常生活活动能力（Activities of Daily Living，ADL）量表［9］评估两组患者生活自理能力，量表信度系数为0.839，ADL 满分100 分，评分越高表明患者生活自理能力越高。

1.4 统计学分析

采用SPSS 20.0 软件分析数据。计量资料符合正态分布，以±s描述，组间比较采用独立样本t检验，对于方差不齐的计量资料采用Levene 方差齐性检验（t’检验），组内计量资料比较采用设立平行对照的前后测量设计，组间多时点计量资料比较采用重复测量方差分析；计数资料以例（%）表示，组间比较行χ2检验。检验水准α=0.05。

2 结果

2.1 一般资料比较

本研究纳入的81例矽肺合并COPD 稳定期患者均为男性。药物治疗组和联合治疗组的年龄、体重指数、矽肺病程、COPD 病程以及矽肺临床分期的分布差异均无统计学意义（P＞0.05），见表1。

表1 药物治疗组和联合治疗组患者一般资料比较Table 1 Comparison of general data between the drug therapy group and the combined treatment group

2.2 动脉血气指标比较

治疗前两组患者PaCO2、SaO2、PaO2差异均无统计学意义（P＞0.05）；治疗后两组患者PaCO2均较治疗前降低，且联合治疗组更低于药物治疗组（P＜0.05）；治疗后两组患者SaO2、PaO2均较治疗前升高，且联合治疗组更高于药物治疗组（P＜0.05）。见表2。

2.3 肺功能指标比较

治疗前两组患者FVC、FEV1百分比、MVV百分比、FEV1/FVC 差异均无统计学意义（P＞0.05）；与治疗前比较，治疗后两组患者上述指标均升高，且联合治疗组高于药物治疗组（P＜0.05）。见表3。

表2 药物治疗组和联合治疗组患者治疗前后动脉血气指标变化（±s）Table 2 Changes of arterial blood gas indicators in the drug therapy group and the combined treatment group before and after treatment (±s)

表2 药物治疗组和联合治疗组患者治疗前后动脉血气指标变化（±s）Table 2 Changes of arterial blood gas indicators in the drug therapy group and the combined treatment group before and after treatment (±s)

［注］#：与同组治疗前比较，P＜0.05。*：t’检验。

组别 PaCO2/mmHg SaO2/% PaO2/mmHg治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后药物治疗组（n=40） 50.05±5.65 43.99±5.01# 79.27±7.14 86.69±8.57# 59.02±5.63 70.57±7.17#联合治疗组（n=41） 50.11±5.70 38.09±3.04# 79.62±7.82 98.49±9.15# 58.99±5.61 80.02±8.59#t 0.048 6.389* 0.210 5.992* 0.024 5.380*P 0.962＜0.001 0.834＜0.001 0.981＜0.001

表3 药物治疗组和联合治疗组患者治疗前后肺功能指标变化（±s）Table 3 Changes of lung function indicators in the drug therapy group and the combined treatment group before and after treatment (±s)

表3 药物治疗组和联合治疗组患者治疗前后肺功能指标变化（±s）Table 3 Changes of lung function indicators in the drug therapy group and the combined treatment group before and after treatment (±s)

［注］#：与同组治疗前比较，P＜0.05。*：t’检验。

组别 FVC/L FEV1 百分比/% MVV 百分比/% （FEV1/FVC）/%治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后药物治疗组（n=40） 2.24±0.28 2.59±0.30# 63.01±6.17 77.69±7.47# 46.02±4.63 69.17±7.02# 50.10±5.28 56.24±5.69#联合治疗组（n=41） 2.25±0.27 3.15±0.35# 62.92±6.09 86.29±8.05# 45.99±4.61 80.02±8.09# 50.32±5.19 63.01±6.52#t/t’ 0.164 7.738* 0.066 4.986* 0.029 6.452 0.189 4.982*P 0.870＜0.001 0.948＜0.001 0.977＜0.001 0.851＜0.001

2.4 呼吸频率、6 min步行距离、mMRC评分比较

治疗前两组患者呼吸频率、6 min 步行距离、mMRC评分差异均无统计学意义（P＞0.05）；与治疗前比较，治疗后两组患者呼吸频率、mMRC降低，且联合治疗组低于药物治疗组，两组患者6 min 步行距离延长，联合治疗组更长于药物治疗组（P＜0.05）。见表4。

2.5 生活自理能力比较

在不同的治疗方法下，治疗后3、6、9 个月两组ADL 评分均呈增高趋势，均较治疗前升高，且联合治疗组高于药物治疗组（P＜0.05）。见表5。

表4 药物治疗组和联合治疗组患者治疗前后呼吸频率、6 min步行距离、呼吸功能变化（±s）Table 4 Changes of respiratory rate,6-minute walking distance,and respiratory function in the drug therapy group and the combined treatment group before and after treatment (±s)

表4 药物治疗组和联合治疗组患者治疗前后呼吸频率、6 min步行距离、呼吸功能变化（±s）Table 4 Changes of respiratory rate,6-minute walking distance,and respiratory function in the drug therapy group and the combined treatment group before and after treatment (±s)

［注］#：与同组治疗前比较，P＜0.05。

组别 呼吸频率/（次·min-1） 6 min 步行距离/m mMRC 评分/分治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后药物治疗组（n=40） 30.05±3.05 23.09±2.02# 298.27±27.24 337.65±35.41# 2.52±0.31 1.97±0.21#联合治疗组（n=41） 30.10±3.09 17.99±1.05# 291.06±28.05 388.29±39.05# 2.49±0.30 1.52±0.19#t 0.073 14.307 1.173 6.117 0.442 10.105 P 0.942＜0.001 0.244＜0.001 0.659＜0.001

表5 药物治疗组和联合治疗组患者治疗前后生活自理能力变化（±s）Table 5 Changes of self-care ability in the drug therapy group and the combined treatment group before and after treatment (±s)

表5 药物治疗组和联合治疗组患者治疗前后生活自理能力变化（±s）Table 5 Changes of self-care ability in the drug therapy group and the combined treatment group before and after treatment (±s)

ADL 评分/分治疗前 治疗3个月后组别治疗9个月后药物治疗组（n=40） 49.24±5.02 55.34±5.57 65.14±6.57 80.11±7.99联合治疗组（n=41） 50.01±5.11 59.14±6.02 71.38±7.05 89.24±9.42交互作用 F=14.635，P＜0.001组间 F=39.084，P＜0.001时间 F=21.376，P＜0.001治疗6个月后

3 讨论

矽肺合并COPD 发病与吸入过多粉尘引起肺组织纤维化，肺实质和肺血管结构损伤及气道受阻、肺通换气功能障碍密切相关。研究证实汉防己甲素在矽肺治疗中通过有效抑制肺纤维化，可明显缓解患者的临床症状［10］，文献报告也表明呼吸训练应用于COPD 稳定期患者中可明显改善肺功能和生活质量［11］，但单纯药物治疗或呼吸训练的治疗效果有限。进一步明确缩唇呼吸训练联合汉防己甲素治疗矽肺合并稳定期COPD 患者的临床效果，有望为矽肺合并稳定期COPD患者选择合理治疗方案提供理论依据。

动脉血气分析可有效判断机体是否存在缺氧及缺氧程度，在低氧血症的诊断和救治中发挥重要作用。SaO2、PaO2、PaCO2是反映机体动脉血气的有效指标［12］。本研究结果显示，治疗后联合治疗组SaO2、PaO2高于药物治疗组，PaCO2低于药物治疗组，表明汉防己甲素联合改良缩唇呼吸应用于矽肺合并COPD患者中，可更明显地改善患者动脉血气，缓解患者的缺氧情况，利于患者呼吸功能的提高。

本研究结果还显示，治疗后联合治疗组FVC、FEV1百分比、MVV百分比、FEV1/FVC均高于药物治疗组。其中FEV1/FVC又称为一秒率，指第一秒用力呼气量占所有呼气量的百分比，是评估COPD 患者呼吸功能的有效指标，提示缩唇呼吸训练联合汉防己甲素可更有效地改善患者肺功能。此外，治疗后联合治疗组呼吸频率、mMRC 评分低于药物治疗组，6 min 步行距离较药物治疗组长，且治疗后3、6、9个月联合治疗组ADL评分均高于药物治疗组，初步证实两者联合应用可发挥较好协同作用，明显提高矽肺合并COPD 稳定期患者的呼吸功能及生活自理能力。汉防己甲素属于化学合成生物碱，可有效抑制胶原基因的转录，明显抑制肺部胶原蛋白的合成，有效延缓肺纤维化的形成，对改善患者肺功能有明确效果［13］，而同时联合改良缩唇呼吸训练，可有效降低患者呼气时流动速率，明显提升气道内的压力，避免患者外周小气道过早塌陷和闭合，有效促进肺泡内的气体快速排出，在强化胸廓及肺脏顺应性的同时提高肺功能［14］。

综上所述，本研究初步证实了汉防己甲素联合改良缩唇呼吸训练治疗矽肺合并COPD 稳定期患者的临床效果较单纯汉防己甲素治疗有明显提高，有望作为矽肺合并COPD 稳定期患者的一种新型有效治疗方案。但鉴于本研究样本量小且随访时间短，研究结果可能存在一定偏倚，未来还需进一步扩大样本量进行深入研究。