血糖升高在职业铝暴露致工人认知障碍中的中介作用

山西医科大学公共卫生学院劳动卫生教研室，山西 太原 030001

铝是地壳中含量最丰富的金属，被广泛应用于炊具、化妆品、饮用容器、食品添加剂、医药产品和建筑材料。同时，铝颗粒物也是一种常见的工业和环境污染物。人们接触铝颗粒物的方式主要是通过呼吸道、胃肠道和皮肤，通过呼吸道摄入铝颗粒物的生物利用度是通过胃肠道摄入的5～20 倍左右［1］。长期暴露在铝环境下，铝会在人身体的不同器官累积，对大脑、胰腺和生殖器官等部位产生损害［2］。流行病学研究发现，长期铝暴露的铝厂工人会出现不同程度的认知功能损害，其轻度认知功能障碍（mild cognitive impairment，MCI）的发生率高于一般人群［3-5］。国际常用蒙特利尔认知评估量表（Montreal Cognitive Assessment，MocA）评价工人认知功能，MocA 量表总分为30 分，评分＜26 提示发生认知功能损伤［6］。Mohammed 等［7］研究发现与不暴露在铝环境的对照组工人相比，铝暴露组工人的MocA 量表总分更低，这说明铝暴露是发生认知功能损伤的危险因素。

此外，铝暴露也可能会影响胰腺组织，继而影响血糖水平。既往研究表明铝作业工人发生胰腺癌的风险增高，尿铝含量与空腹血糖（fasting blood glucose，FBG）、糖尿病风险相关［8］。暴露在铝环境也会促进糖尿病相关并发症的发生［9-10］。此外，已有研究结果证明FBG 是2 型糖尿病的主要诊断依据［11-12］。而已有大量研究结果证实糖尿病和认知功能损伤的关联［13-15］。其中1型糖尿病对成人患者［16］和儿童患者［17］的大脑认知功能均有一定影响，包括智力、注意力以及视觉知觉等。也有研究发现患有2型糖尿病的患者相对于正常人的认知功能表现更差［18］。但血糖升高是否在铝暴露致认知功能障碍的过程中发挥作用尚不清楚。本研究以铝厂工人为研究对象，以其血铝浓度作为评价铝内暴露的指标，以MocA 量表总分代表大脑认知功能障碍情况，分析工人血铝浓度与其FBG和认知功能障碍的关系，以期从人群流行病学的角度探索血糖升高在铝暴露致认知功能障碍中的作用。

1 对象与方法

1.1 研究对象

本研究于2019年7—8月采用整群抽样的方法选取山西某大型铝厂电解铝车间、氧化铝车间及热电车间的男性铝作业在岗工人（共184 人），工种分别为电解工、非电解工（槽维工和天车工）。该铝厂生产工艺采用国内较为成熟的混联法，其工人人数约为9万人，是亚洲最大的氧化铝生产企业。研究对象纳入标准：所有对象均身体健康，至少工作1年；排除标准：患有精神疾病或糖尿病、长期服用含铝胃药和（或）食物者、有糖尿病家族遗传史以及调查问卷信息不全者或极度不配合者。本研究通过山西医科大学医学伦理委员会批准（编号：2019LL115），所有研究对象均签署知情同意书。

1.2 方法

1.2.1 基本情况调查采用自行设计的职业工人健康调查表，由通过合格培训的调查人员采用“一对一”问答的方式收集调查对象一般人口学资料及可能与影响血糖水平有关的因素，包括年龄、身高、体重、工种、工龄、教育水平、吸烟情况、饮酒情况、锻炼水平、职业史以及既往病史。采用MocA量表评价职业工人的认知功能。MocA量表得分按≥26分和＜26分为高水平和低水平组。连续吸烟6个月以上且每日吸烟一支及以上定义为吸烟者；连续饮酒6个月以上且每周饮酒三次及以上定义为饮酒者；每周至少锻炼一次且锻炼时间超过0.5 h以上的中等强度活动定义为体育锻炼；体重指数（body mass index，BMI）=体重/身高2（kg·m-2）。

1.2.2 FBG 浓度测定用两个5 mL 的采血管收集研究对象清晨空腹静脉血10 mL，标记为A、B 管。A管用于血浆铝浓度测定，B 管用于FBG 测定。采用葡萄糖氧化酶法测定FBG 水平［19］。

1.2.3 血浆铝浓度测定用肝素钠抗凝管收集2 mL 全血，1 000 r·min-1，离心10 min（离心半径13.5 cm），将上层分离的血浆移入1.5 mL 离心管中。取400 μL 血浆加入4% 1.6 mL HNO3混合后，常温下消化24 h，采用电感耦合等离子体质谱法测定血浆铝浓度［20］。上机后，标准曲线拟合度＞99.99%后进行测样，每个样品平行测两次后取均值为其检测结果，每测10 个样品回测一次溶剂空白样及标准溶液样品，用于质控。此方法测定范围为1～160 μg·L-1，检出限为0.39 μg·L-1，平均回收率为100.29%，相对标准偏差为0.03%～0.08%。

1.3 统计学分析

采用EpiData 3.1软件建立数据库，数据双录入；采用SPSS 21.0进行统计分析。连续变量采用M（P25，P75）进行描述，用Kruskal-WallisH检验进行组间比较；分类变量采用频数和百分比（%）进行描述，用卡方检验进行组间比较。校正工种、年龄、吸烟、饮酒、锻炼、BMI和教育水平，采用多元logistic回归模型分析铝暴露、FBG和MocA量表总分之间的关系。检验水准α=0.05。

本研究采用温忠麟等［21］提出的中介效应分析流程分析FBG 水平在铝暴露与MocA 总分关系中的作用。中介效应分析采用了三个线性方程去分析自变量（铝暴露）、中介变量（FBG）、应变量（MocA 总分）之间的关联，将工种、年龄、吸烟、饮酒、锻炼、BMI和教育水平这些变量作为混杂因素纳入方程，如图1所示。首先检验回归系数c，若c显著，中介效应立论。然后依次检验系数a 和b，若a 和b 都显著，提示存在中介效应。继续检验系数c’，若c’不显著，说明直接效应不显著，只存在中介效应；若c’显著，说明直接效应也显著。最后比较a、b 和c’的符号，若同号，说明是部分中介效应，报告中介效应占总效应的比例（ab/c）；如果异号，说明是遮掩效应，报告间接效应与直接效应比值的绝对值（|ab/c’|），详细检验流程见文献［21］。

图1 中介分析流程Figure 1 Flow of mediation effect analysis

2 结果

2.1 基本情况

本研究中工人血铝浓度中位数（P25，P75）为40.14（30.71，49.78） μg·L-1，FBG浓度中位数（P25，P75）为5.02（4.77，5.22）mmol·L-1，MocA 总分中位数（P25，P75）为23（22，26）。将184名研究对象按血铝浓度P25、P75分组为Q1组（＜30.71 μg·L-1）、Q2组（30.71～49.78 μg·L-1）、Q3组（＞49.78 μg·L-1），分别有46、92、46 人。不同血铝浓度分组中工种、MocA 总分和FBG 水平差异具有统计学意义（P＜0.05），不同年龄、吸烟情况、饮酒情况、锻炼情况、BMI 和教育水平差异没有统计学意义（P＞0.05）。电解工主要分布在Q2和Q3组，非电解工主要分布在Q1和Q2组。随着血铝浓度的升高，FBG 水平呈现升高的趋势，MocA总分呈现下降的趋势。见表1。

2.2 血铝与FBG 及MocA 量表总分的关系

调整混杂因素后，血铝水平与FBG 水平呈正相关（OR=1.046，95%CI：1.019～1.074），Q2组与Q3组FBG浓度均高于Q1组，且Q3组也高于Q2组，这表明随着血铝水平的升高，工人的FBG 水平升高（P趋势＜0.05）；在不同血铝浓度的分组中，Q2和Q3组工人发生认知障碍的风险分别是Q1组的2.096（2.022～6.045）倍、2.831（1.091～7.351）倍。结果见表2。

2.3 FBG 水平与MocA 量表总分的关系

调整混杂因素后，在不同FBG 浓度分组中，高水平组（＞P75）和中水平组（P25～P75）工人发生认知障碍的风险分别是低水平组（＜P25）的2.464（1.897～8.169）倍、1.889（1.783～4.558）倍。见表3。

表1 按血铝暴露水平分层后研究对象的基本情况［M（P25～P75）或n（%）］Table 1 Characteristics of participants stratified by plasma aluminum level [M (P25-P75) or n(%)]

表2 血铝与空腹血糖浓度及MocA 总分的关系（OR 及95% CI）Table 2 Associations of plasma aluminum level with FBG concentration and MocA score (OR and 95% CI)

表3 FBG水平和MocA 总分之间的关联（OR 及95% CI）Table 3 Relationship between FBG concentration and MocA score(OR and 95% CI)

2.4 FBG水平在铝致认知功能损伤中的中介效应

中介分析结果表明c、a、b 和c’ 4 个回归系数的检验均具有统计学意义（P＜0.05），c 和c’均有统计学意义表明中介效应在本研究中存在；a、b 与c’同号说明是属于部分中介效应，直接效应估计值c’为-0.06，中介效应估计值为-0.02；中介效应占总效应的25.1%。结果见表4。

表4 FBG水平在铝致认知障碍中的中介作用Table 4 Mediation effects of FBG level on cognitive impairment induced by aluminum exposure

3 讨论

本研究结果表明，铝厂工人铝暴露与FBG 水平和认知功能障碍均密切相关，FBG 水平与认知功能障碍也有相关关系，并且铝暴露和FBG 水平呈线性剂量反应关系。这提示铝厂工人铝暴露导致的认知功能障碍有部分是由血糖升高引起的。

中国糖尿病患者人数已居世界首位，而中国18岁及以上成人糖尿病患病率已高达11.6%，糖尿病已经成为我国最为重要和棘手的公共卫生问题之一［22］。目前有研究表明1 型和2 型糖尿病和MCI 的发生密切相关［13，23］。Wessels 等［24］提出1 型糖尿病的微血管并发症会增大发生认知障碍的风险性。Ryan 等［25-26］的研究也发现患有1 型糖尿病且伴有微血管并发症的患者的认知功能相对于健康对照者的表现较差。这表示1 型糖尿病病人的认知能力下降可能与视网膜病和血压升高等并发症有关。在本研究中也发现在不同FBG 浓度分组中，高水平组和中水平组工人发生认知损伤的概率分别是低水平组的2.464 倍、1.889倍。Neumann 等［27］研究则发现2 型糖尿病患者由于胰岛素抵抗，持续的外周高胰岛素血症通过细胞的信号传导等生理活动可以引起β 淀粉蛋白转运异常、总tau 蛋白水平和磷酸化tau 蛋白水平增高，这种变化最终导致2 型糖尿病患者患阿尔兹海默症风险增大。老年阿尔兹海默症患者通常被发现同时患有2 型糖尿病，这可能是因为2 型糖尿病患者的早期认知功能损伤比较隐匿，不易发现，随着年纪增大，这种损害作用变得明显。在一项1 337 名退休铝厂工人的人群调查研究中发现其空腹高血糖检出率高达29.18%［28］，这与本研究结果一致。本研究中的铝厂工人血铝水平与FBG 水平呈正相关，Q2组与Q3组FBG 浓度均高于Q1组，且Q3组也高于Q2组，这表明随着血铝水平的升高，工人的FBG 水平升高。Wei 等［29］的研究发现在经腹腔注射染铝的实验组大鼠中，其胰腺组织变得充血、坏死，正常胰岛β 细胞减少，胰岛素分泌减少，最终出现糖代谢紊乱。这些研究结果均提示长期铝暴露是糖尿病发生的危险因素。而环境中的铝暴露致认知功能损伤已有大量研究证实［30-32］。

本研究为铝暴露与认知功能的关系及FBG 水平在铝暴露致认知功能损伤中的中介作用提供了职业流行病学数据的支持，并为该人群预防认知功能障碍的发生提供了一些有价值的干预措施，且本研究首次探讨了人群中FBG 水平是铝暴露致认知功能损伤的中介变量。但本研究也存在一些不足之处：首先，由于条件限制，本研究未采集到该铝厂各车间工作环境中的铝暴露浓度，因前期调查显示该厂防护措施齐备，其各个车间铝暴露浓度均不超标；其次，本研究为横断面调查，无法说明铝暴露或FBG 水平与认知功能之间是否存在因果关联。在今后的研究中，有望建立更为全面的人群研究，并进一步进行队列研究以明确其因果关联。