血清25-(OH)-D3、γ-GT、β2-MG水平与新生儿高胆红素血症患儿肾功能损伤及疾病严重程度的关系

贲英姿 陈晚琴 金爱琴 刘金祥

胆红素代谢障碍可出现高胆红素血症，表现为隐性黄疸和显性黄疸，在新生儿中较常见。高胆红素血症虽可自愈，因新生儿体质不同，可出现进展及恶化。高胆红素血症会出现神经系统的损害，也会增加医院感染的机会，也有研究显示高胆红素血症会导致肾脏功能损害[1]。若能够较早对高胆红素血症作出诊断并且能够准确判断其对脏器功能的损害，对病情严重程度有一个较好的判断，以针对病情做出准确有效的治疗，获得较好的远期预后。近年来有诸多研究探讨不同实验室指标对于诊断高胆红素血症不同脏器损害情况及病情严重程度[2-5]。在诊断方面，血清25-羟基维生素D3[25-(OH)-D3]可以有助于高胆红素血症患儿的鉴别，且可反应肾脏的损害情况[6]。在疾病损伤方面，血清γ-谷氨酰转移酶(γ-GT)升高是高胆红素血症的肝脏损害的表现之一，由于血中过高的胆红素会加重肝脏的负担，能够对肝脏造成一定毒性，因此γ-GT的检测对反应疾病严重程度有一定价值[7]。β2-微球蛋白(β2-MG)对于早期肾功能的损害具有较好的敏感性，对高胆红素血症肾脏损害的诊断具有一定价值[8]。本研究通过联合检测血清25-(OH)-D3、γ-GT、β2-MG水平，探讨其与新生儿高胆症患儿肾脏功能损伤及疾病严重程度的关系，以指导临床诊断及治疗。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2015年1月至2018年6月在如皋市人民医院和南通大学附属医院儿科住院治疗的高胆红素血症新生儿158例作为研究对象，依据患儿的总胆红素监测指标将研究对象分为轻度组(221～256 μmol/L，68例)、中度组(256～342 μmol/L，48例)和重度组(>342 μmol/L，42例)，另外将在我院同期出生的50例健康新生儿作为对照组。4组性别比和平均胎龄、日龄、出生体重差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 4组一般资料比较

1.2 纳入与排除标准

1.2.1 纳入标准：①患儿一般情况：胎龄37～42周，出生1～28 d，出生体重2.5～4 kg；②研究组患儿血清总胆红素(TBiL)水平≥221 μmol/L(入院后24 h 内)；③患儿无重大基础疾病，如新生儿肺炎等；④符合《实用新生儿学》[9]相关诊断标准。

1.2.2 排除标准：①患有影响肾功能的肾脏原发疾病；②早产儿、低体重新生儿及月龄>1个月的患儿；③严重贫血等基础状态差或合并其他严重器质性疾病(如先天性肾病综合征)的患儿；④胆道闭锁、感染、先天性胆道疾病等器质性疾病引起的高胆红素血症；⑤患有感染性疾病及病史(如新生儿肺炎、急性肾小球肾炎)；⑥使用过或正在使用对肾脏有损害的药物。

1.3 方法

1.3.1 检测指标:血清肌酐(SCr)、尿素氮(BUN)、TBiL、25-(OH)-D3、γ-GT、β2-MG测定：患儿入院2天后，在空腹状态下，采集新生儿肘部静脉血3 ml，在3 500 r/min转速下，对血样进行离心处理，10～15 min后取上层血清及时送检。患儿均使用苯巴比妥钠，人血白蛋白，适度纠酸、碱化尿液等治疗。

1.3.2 肾功能损伤评价:根据相关参考文献[10]，内生肌酐清除率(Ccr)=k×身高(cm)/sCr(μmol/L)，计算纠正的肾小球滤过率(GFR)，其中k为常数，低体重儿(<2.5 kg)为0.33，正常体重儿为0.45，以GFR<90 ml·min-1·1.73m-2判断为有肾功能损害。

1.3.3 相关性分析及诊断价值:采用Pearson相关性分析血清β2-MG、25-(OH)-D3、γ-GT与肾功能损伤指标的相关性；以血清TBiL阳性且γ-GT、25-(OH)-D3、β2-MG三项中任意两项阳性为联合检测阳性，分别采用ROC曲线评价血清β2-MG、25-(OH)-D3、γ-GT及联合检测对新生儿高胆红素血症肾功能损害的诊断价值。

2 结果

2.1 4组胆红素与肾功能指标比较 对照组未发生肾功能损害，轻度组、中度组、重度组分别发生15例、6例、4例肾功能损害。4组胆红素值比较重度组>中度组>轻度组>对照组，两两比较差异有统计学意义(P<0.05)；SCr、BUN随病情加重含量升高，两种指标胆红素重度升高组明显高于轻度升高组(P>0.05)，轻度组和中度组、中度组与重度组比较差异无统计学意义(P>0.05)。Ccr随着病情加重清除率下降，两两比较差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 4组胆红素与肾功能指标比较

2.2 血清25-(OH)-D3、γ-GT、β2-MG水平比较 25-(OH)-D3随着病情加重含量下降，组间比较差异有统计学意义(P<0.05)；γ-GT、β2-MG随着病情加重含量升高，组间差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 4组血清25-(OH)-D3、γ-GT、β2-MG水平比较

2.3 相关性分析 Pearson相关性分析表明，γ-GT、β2-MG与TBiL、BUN、Scr呈正相关，与Ccr呈负相关；25-(OH)-D3与TBiL、BUN、Scr呈负相关，与Ccr呈正相关，差异有统计学意义(P<0.05)。见表4。

表4 相关性分析

2.4 血清γ-GT、25-(OH)-D3、β2-MG对新生儿高胆红素血症肾功能损害的诊断价值 以纳入轻度组、中度组、重度组158例TBiL升高的患儿为研究对象，以γ-GT、25-(OH)-D3、β2-MG、联合检测为自变量，以是否发生肾功能损伤为因变量，绘制γ-GT、25-(OH)-D3、β2-MG、联合检测对新生儿高胆红素血症肾功能损害的诊断价值的ROC曲线。γ-GT和β2-MG的诊断价值优于25-(OH)-D3；β2-MG的诊断价值优于γ-GT；联合检测诊断价值明显高于单独检测组(P>0.05)。见表5，图1。

表5 血清γ-GT、25-(OH)-D3、β2-MG对新生儿高胆红素血症肾功能损害的诊断价值

图1 血清GGT、25-(OH)-D3、β2-MG的ROC曲线

3 讨论

新生儿胆红素血症造成的损害不仅存在于中枢神经系统，对重要脏器的功能也有影响，包括心脑血管和胃肠道等[11,12]。其对肾脏的损害也慢慢得到重视，因大量胆红素易在肾脏中沉积，对肾脏造成如肾乳头、肾小管等的损伤，这种因胆红素造成肾脏结构及功能损害的病理现象称为“胆红素肾病”。肾功能损害的常见检测项目是尿蛋白、尿素氮、肌酐等，这些指标的检测的特异性存在差异，容易受到其他因素的影响，如血尿素氮在高蛋白饮食、脱水、大出血和消耗性疾病时也可升高。另外，在肾脏功能的代偿机制下，一些指标在肾脏损伤早期表现为正常。如在肾小球滤过率下降至正常值1/2以下时BUN才开始出现升高。常规检测虽对肾功能情况缺乏较高的特异性，但仍可作为肾功能损害的参考。本研究中，随着病情加重TBiL含量升高，BUN、SCr也升高，但差异无统计学意义(P>0.05)，在轻度组也有发生肾功能损害的患儿，在早期这2个指标无法敏感地反映出肾脏功能损伤；Ccr和FGR对肾功能损伤的评价更为敏感，可作为肾功能损伤的评价指标，提示轻度高胆就可造成肾功能损害。

对于新生儿高胆红素血症早期造成的肾功能损害，为了及时地采取治疗，减轻对患儿肾脏损害和改善远期预后，常规的检测不足以满足临床需求[13]。β2微球蛋白是由有核细胞产生的一种低分子糖蛋白，在正常情况下，β2-MG的释放在人体处于稳定状态，且由于大部分被重吸收，只有极少量随尿液排泄。当肾功能出现变化，特别是肾脏损害早期，β2-MG升高明显，往往早于BUN和Scr，因此尿中β2-MG量的改变对肾功能情况的反应极具意义[14]。本研究中，随着高胆红素血症疾病严重程度越来越重，β2-MG尿检水平持续上升。提示高胆红素血症很可能导致肾脏损伤，与卢光全等[15-19]的研究一致。

血清中谷氨酰转移酶主要来自肝脏，在肝脏中主要分布于胆管系统，因此可用于肝胆系统疾病的辅助诊断。本研究中，γ-GT水平在研究对象中明显升高，且随着病情严重程度的加深而升高。分析原因：早期新生儿血液中抑制肝脏葡萄糖醛酸酶活性的因子增多，阻碍了游离胆红素与葡糖糖醛酸结合，造成游离胆红素代谢障碍，游离胆红素诱导胆小管上皮细胞及肝细胞合成γ-GT，γ-GT可随着胆红素水平的升高而升高，提示γ-GT水平与高胆红素血症患儿的病情严重程度存在关系[20-22]。

人体中25-(OH)-D3的变化与诸多疾病有关，如肿瘤、感染性疾病、免疫异常等。25-(OH)-D3的受体在人体中广泛分布，主要在肾脏、心血管等脏器中分布。在本研究中，25-(OH)-D3在患儿中水平明显降低，且随着病情加重而含量下降，说明25-(OH)-D3与肾脏损害存在一定关联。分析原因：25-(OH)-D3与肾功能具有相互影响的关系，首先，维生素D可在肾脏中能够减少氨基酸的丢失，同时由于肾功能的降低25-(OH)-D3生成的重要辅助酶-1α羟化酶减少，影响25-(OH)-D3的水平[23]。

从γ-GT、25-(OH)-D3、β2-MG、联合检测对新生儿高胆红素血症肾功能损害的诊断价值的ROC曲线中可以看出，γ-GT和β2-MG的诊断价值优于25-(OH)-D3；β2-MG的诊断价值优于γ-GT；联合检测诊断价值明显高于单独检测组。

综上所述，高胆红素血症患儿血清25-(OH)-D3、γ-GT、β2-MG水平均与肾脏功能相关，且与病情的严重程度具有一定联系，三种指标的联合检测对于指导临床治疗具有重要价值。