纤维蛋白原与白蛋白比值与冠状动脉粥样硬化性心脏病相关预后研究进展＊

石 磊，李万鹏，安军钰，姬旺龙，黄 晏△

（1.甘肃中医药大学研究生院，甘肃 兰州 730000；2.甘肃省人民医院心内二科，甘肃 兰州 730000）

心血管疾病是全球发病率和死亡率居高不下的重要原因之一，并且近年来在中国其发病率仍在增加[1]。冠状动脉粥样硬化性心脏病（coronary atherosclerotic heart disease，CHD）是由动脉粥样硬化（atherosclerosis，AS）引起的最常见的心血管疾病[2]。CHD 基本病理特征是一种慢性炎症状态，炎症反应贯穿于AS 始终，包括由于诸如高血压、高血脂、糖尿病、肥胖、大量吸烟和遗传等危险因素的作用而对血管内皮细胞造成的损害，使血小板活化，引发炎症反应并发血管病理重塑继而形成动脉粥样硬化斑块，破裂和糜烂以及血栓形成，出现血管痉挛和血管栓塞等是导致缺血性心血管疾病的主要原因。同时，血栓倾向和高血浆黏度也是CHD 发生急性心血管病事件重要危险因素之一，炎症过程是心血管疾病发生和并发症的核心，而炎症标志物水平升高已被证明是预测未来心血管事件的关键指标[3]。Ruparelia 等发现[4]在小鼠的实验模型中针对炎症反应的特异性靶向治疗可以减轻心肌和血管损伤，抑制疾病进展，并促进血管机能恢复。有研究[5-6]表明，纤维蛋白原在AS 相关炎性反应中发挥了关键作用，而白蛋白则具有抗炎、抗血栓、抗AS 等心血管保护作用。近年来，心脏炎症标志物在CHD 研究领域迅速发展，促进了心血管疾病整体诊断的改善。而纤维蛋白原与白蛋白比值 (fibrinogen to albumin ratio，FAR)作为反映外周循环炎症指标之一与CHD 发生、发展密切相关，是CHD 领域的潜在预测标志物。因此,纤维蛋白原与白蛋白在调节AS 过程中可能具有明显负向关联。本文主要通过对FAR在AS 的发生、发展及CHD 患者预后的综述，旨在为CHD 患者早期诊断、治疗提供一种新型的预测标志物。

1 纤维蛋白原与白蛋白

纤维蛋白原主要由肝细胞合成的、具有凝血功能的蛋白质，是血浆中含量最高的凝血因子，分子量约为340kDa，呈三联球形，由α、β、γ 三对不同多肽链组成，两端为D 区，中间为E 区，D 区与E 区通过3 条呈α 螺旋的肽链相连[7]。纤维蛋白原在凝血酶、血纤维稳定因子(FXⅢa)、Ca2+等凝血因子的作用下形成纤维蛋白单体，并相互共价结合形成纤维蛋白多聚体，其α 链交错重叠共价交联形成稳定的纤维蛋白网，最终网罗红细胞(RBC)、血小板(PLT)、α2-抗纤溶酶(α2-AP) 等成分形成稳定血栓结构，它也通过促进红细胞聚集来调节血浆黏度，表明其是血栓形成重要反应底物，参与关键步骤[5]。白蛋白是血清中的主要蛋白质，除了调节细胞外液的渗透压外，还具有抗氧化、抗血小板聚集、抗炎等多种特性，与炎症呈负相关，白蛋白水平的降低会还会导致血液黏度增加和内皮功能受损[6]。研究表明[7－8]，高血清纤维蛋白原水平可能通过增加血液黏度、刺激纤维蛋白形成或增加血小板相互作用而导致血管疾病，表明高血清纤维蛋白原水平可能与冠状动脉疾病密切相关。

2 FAR 与动脉粥样硬化

AS 是一种是粥样斑块沉积在血管壁并造成动脉狭窄的疾病，由脂肪、胆固醇、钙、血栓、结缔组织等形成的血管壁斑块使得血管管腔变窄，限制心肌的血供，进而导致心脏结构和功能发生变化[9－10]。炎性细胞和炎性载体促进了动脉粥样硬化的进展，目前诸如肿瘤坏死因子、血管性血友病因子、一氧化氮合成酶（eNOs），IL－6,anti－C,anti－HA 和CRP 等炎性标志物已经被发现与AS 密切相关[11－14]。近年来多项研究[17－20][15－18]已经证实FAR 作为一种新兴炎症标志物用于预测心血管不良事件。AS 患者中高纤维蛋白原水平被认为是心血管事件的风险标记，高纤维蛋白原水平还可通过增加血液黏度、刺激纤维蛋白形成和增加血小板聚集来促进AS 进展[19]。在AS患者中发现高纤维蛋白原水平在过去几十年中产生了大量的临床证据，并被认为是心血管事件的风险标记，高纤维蛋白原水平还可通过增加血液黏度、刺激纤维蛋白形成和增加血小板聚集来促进AS进展。Osibogun 等[21]对5379 名年龄在45～84 岁之间的男性和女性的横断面研究中发现，发现理想心血管健康(CVH)与心血管疾病(CVD)相关的生物标志物之间存在性别差异，低纤维蛋白水平可能与AS等CVD 呈显著负相关，FAR 降低使男性患AS 斑块发生风险下降。Schreiner 等[22]研究6847 名年龄在51～70 岁的社区参与者的空腹纤维蛋白原水平，控制纤维蛋白原和心血管危险因素，发现纤维蛋白原与颈动脉内膜中层厚度 (Carotid Intima Media Thickness，CIMT)直接相关(r=2.15,P＜0.001)，在炎症状态下,高纤维蛋白原的产生可能是动脉粥样硬化疾病在不同亚临床和临床阶段进展的重要环节。而Ezerarslan 等[23]研究发现白蛋白水平降低与CIMT 升高独立相关(左CIMT:r=0.32,P=0.003;右CIMT:r=0.42,P＜0.001)。Kayapinar 等[24]研究发现CHD 组患者FAR 水平较冠脉造影正常组患者显著升高，血清白蛋白与纤维蛋白原呈负相关。尽管目前尚缺乏FAR 直接与AS 的相关性研究，我们可以推测FAR可能与动脉粥样硬化的发生有关，但其预测动脉粥样硬化临床证据，仍需进一步研究探讨。

3 FAR 与CHD

3.1 FAR 与冠状动脉慢血流

冠状动脉慢血流现象 (coronary slow flow phenomenon,CSFP)一种冠状动脉疾病，其特征是在没有阻塞性冠状动脉疾病的情况下冠状动脉远端延迟对比不透明，在接受冠状动脉造影的患者中，CSFP的患病率为1%～3%[20]。组织病理学研究表明存在冠状动脉微血管功能障碍;然而，根本原因仍不清楚。内皮功能障碍、血小板功能障碍、氧化应激、血管舒缩功能障碍、全身/局部炎症和/或两者结合可能在CSFP 的发病过程中起直接和/或间接的作用[26]。

而纤维蛋白原、白蛋白作为炎症因子广泛参与上述病理过程，我们推测FAR 可能在CSFP 中起着积极作用。Kayapinar 等研究显示[18]，结果表明CSFP组白蛋白水平相较于CAD 和冠脉造影正常组更低，而纤维蛋白原水平更高，三组FAR 水平逐渐降低（97.3vs73.6vs37.0，P＜0.000），FAR 值 预 测CSFP 曲线下面积(AUC)为0.936 (95%CI0.890～0.982)，表明FAR 值是CSFP 呈显著正相关，是预测CSFP 重要炎性标志物之一。

3.2 FAR 与冠状动脉病变程度

纤维蛋白原、白蛋白参与AS 的发生及发展，而炎症以及血栓形成、内源性溶解之间的平衡决定了冠状动脉病变的程度[5－6,8]。研究显示[27]SYNTAX 积分系统（包括病变位置、严重程度、分叉、钙化等解剖特点）可用于评价冠脉病变的复杂程度，以期作为判断冠状动脉介入（PCI）或冠状动脉旁路移植术（CABG）手术方式在处理左主干病变和或三支病变。Ogˇuz 等[28]研究STEMI 患者FAR 与冠状动脉病变严重程度的关系，发现STMEI 患者重度冠脉病变组FAR 水平显著高于轻度冠脉病变组，结果表明FAR 是急性ST 段抬高型心肌梗死（STMEI）患者冠脉高SYNTAX 评分的独立预测因素。国内赵一品等[29]研究显示，非ST 段抬高急性冠脉综合征（NSTEACS）患者FAR 水平与冠脉评分显著正相关，FAR预测SYNTAX 评分＞23 分的最佳截断值为0.906，敏感性为82.22%，特异性为89.47%。同样Kayapinar等[18]人研究也表明FAR 与NSTE-ACS 患者冠脉病变程度及复杂性密切相关，提出FAR 可预测冠状动脉病变严重程度及复杂程度，是冠脉中重度病变的独立危险因素之一，可作为NSTE-ACS 患者的预后炎性标志物。国外Celeb 等[30]探讨稳定型心绞痛（SAP）患者FAR 与冠状动脉疾病严重程度的关系，结果提示SYNTAX 评分高分组FAR 水平显著高于SYNTAX 中低分组，FAR 与SYNTAX 评分呈显著正相关(r=0.899，P <0.001)。FAR 参与冠脉病变可能的机制：（1）纤维蛋白原及白蛋白参与动脉内皮的损伤和脂质在动脉内膜层的集聚，导致动脉壁的慢性炎症，逐渐形成动脉粥样硬化，而纤维蛋白原及其降解产物促进血液维持高凝状态、诱导红细胞可逆性聚集，进而限制了血液的流动性是最终导致动脉粥样硬化血栓的形成的重要原因之一[31]。研究表明[32]正常浓度范围的血清白蛋白，可以抑制血小板活化和聚集、抑制血管内皮凋亡。当血清白蛋白浓度减低时，上述作用将受损，促进粥样硬化斑块的形成。（2）纤维蛋白原通过刺激白细胞和平滑肌细胞的增殖和迁移，促进胶原组织的合成和形成粥样硬化斑块；另一方面与内皮细胞特异性结合，从而上调黏附分子的表达，最终导致内皮细胞功能异常，导致血管内皮的表面催化炎症反应和凝血过程，促进血管动脉粥样硬化斑块形成，导致斑块不稳定和冠脉狭窄程度加重[33]。而血清白蛋白是一种重要的细胞外抗氧化剂，其与金属离子，如铜离子结合，起到清除氧自由基的作用[6]。

3.4 FAR 与CHD 相关预后

众所周知，CHD 病理过程通常是由各种危险因素造成血管内皮细胞造成损害，使血小板活化，引发炎症反应并发血管病理重塑继而形成动脉粥样硬化斑块，破裂和糜烂以及血栓形成，出现血管痉挛和血管栓塞等。而纤维蛋白复合物、低白蛋白水平与FAR 可以反映CHD 血小板的聚集、活化等炎性反应过程，与CHD 病情严重程度以及预后有一定联系[5-6]。Lei 等[34]研究表明FAR 是STEMI 患者PPCI 后MACEs 的独立预后因素，证实纤维蛋白原水平升高、白蛋白水平降低及而二者比值FAR 升高反映机体炎症反应、血栓形成及斑块破裂，与STEMI 患者直接PCI 后死亡率及冠脉病变程度密切相关。Zhao等[16]的研究也表明FAR 是STEMI 患者PPCI 短期预后的预测因子。Çetin 等[35]研究FAR 对ACS 患者远期MACE 事件的预测价值，结果显示FAR 预测MACE 最佳截断值为95.64，灵敏度为61.8%，特异度为62.7%，并且FAR 在MACE 事件预测中的曲线下面积(AUC)优于白蛋白、纤维蛋白原，表明FAR 值与ACS 患者发生远期MACE 事件相关，是经皮冠状动脉介入治疗（PCI）后ACS 患者长期MACE 事件的独立预测因子。He 等[36]将NSTE-ACS 患者分为低FAR 组 (FAR≤8.713,n=901) 和高FAR 组 (FAR>8.713,n=451)，平均随访12±5 月，多变量Cox 风险回归模型提示高FAR 值是全因死亡的独立预测因子，FAR 预测MACEs 的最佳截断值为9.114，其ROC 曲线下面积为0.676，灵敏度为0.630，特异度为0.726，同样证实高FAR 值是NSTE-ACS 患者PCI 术后预测全因死亡的独立预测因子。以上研究表明FAR 与CHD 预后密切相关，对于预测冠脉病变有一定的预测价值，然而，今后的研究需进一步明确FAR 预测冠状动脉狭窄的可信度及阈值以及在CHD 相关预后的临床价值，以指导FAR 临床应用。

4 小结

综上所述，FAR 作为一种新型心脏炎症标志物与CHD 动脉粥样硬化斑块形成、冠状动脉慢血流、冠脉病变程度及相关预后密切相关，是CHD 不良预后的独立影响因素。但是，考虑到影响CHD 患者病情及相关预后的因素众多，且由于FAR 是一种动态改变的标志物并且没有公认的预测CHD 冠脉病变程度及相关预后的临界值，而国内FAR 值和CHD 患者相关性研究仍然较少。因此，需要更多大样本、前瞻性临床研究来证实FAR 在CHD 的发生、发展及预后相关作用和意义，用于CHD 的临床诊断和治疗。总之，对FAR 与CHD 的相关研究表明，FAR 预测冠状动脉粥样硬化和CHD 冠脉病变程度和预后前景广阔，可作为CHD 潜在早期诊断和治疗靶标。首先，入院后测定CHD 患者纤维蛋白原和白蛋白水平，FAR 具有及时获取、反复检测、价格较低等优点，监测炎症反应和疗效，且在基层医疗医院容易开展，为早期临床诊断CHD 提供新的导向。其次，针对纤维蛋白原及白蛋白的治疗药物或方法也许能为早期治疗CHD 尤其是预防急性心肌梗死（AMI）提供一种新的治疗方案；最后，院内动态监测FAR 水平变化可能识别出在抗血小板、抗炎、降脂等治疗中获益的CHD 患者，有效评价预后。