新冠病人心肾损害机制及监测处理

刘 洋

自2019-12，不明原因肺炎迅速蔓延，中国疾控中心立即开展了流行病学和病因调查[1]。随后高福团队鉴定出一种新型冠状病毒为病原体[2]，世界卫生组织将其命名为 2019年新型冠状病毒（Corona Virus Disease-9，2019-nCoV），由其引发的疾病命名为2019冠状病毒病，国际病毒分类委员会将2019新冠病毒病命名为SARS-CoV-2（Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2，SARS-CoV-2）， 受 感染患者多累及肺部，因此国家卫生健康委员会将其引起的肺炎命名为新型冠状病毒肺炎（Corona Virus Disease 2019，COVID-19），简称新冠肺炎，并将 COVID-19列为《中华人民共和国传染病防治法》规定的乙类传染病，采取甲类传染病的预防及控制措施。笔者作为四川省第九批援湖北医疗队一员，随队支援湖北省武汉市武昌医院，结合所见所闻以及既往研究发现，病毒感染患者可出现多器官功能衰竭[3]，本次新型冠状病毒感染的重症患者也出现了多器官损伤表现，值得注意的是，除呼吸系统外，文献报道提示部分患者伴有心肌、肾脏损害[4]的临床特征。因此本文将初步探讨COVID-19患者心、肾脏器损害的原因，相关的监测指标及对应的处理措施，以期能够及时早期预测患者病情转归，提高COVID-19患者的治愈率和降低病死率。

1 基于文献分析COVID-19患者心、肾脏器损伤的病理生理机制

1.1 SARS-CoV-2通过影响宿主细胞血管紧张素转化酶 II（ACE2）介导组织损伤 冠状病毒是一类具有包膜的单股正链RNA病毒，广泛存在于自然界中，其宿主包括鸟类、人类及其他哺乳动物等。根据基因组和血清学的特点，可将冠状病毒分为4类：α-冠状病毒、β-冠状病毒、γ-冠状病毒和δ-冠状病毒[5]。目前的研究显示，SRAS-CoV-2是第7种在人类发现的冠状病毒，属于β-冠状病毒，其自然宿主可能是蝙蝠[6]。SRAS-CoV-2有很强的对人感染能力，主要通过呼吸道飞沫和接触传播，少数经气溶胶与消化道传播。相关研究表明，冠状病毒主要是通过其表面的S蛋白识别靶细胞上的相应受体进入细胞，从而造成感染的发生。在既往的研究中发现了几种可被冠状病毒结合的受体，如可与SARSCo结合的ACE2受体[7]和可于MERS-CoV结合的CD26受体[8]。由于SARS-CoV-2S蛋白与SARS-CoVS蛋白存在基因序列的相似性（XU等[9]的研究提示为76.47%）及结构相似性[10，11]，提示SARS-CoV-2可能与SARS-nCoV共享相同的受体。而其中血管紧张素转化酶 II（ACE2）是SARS-CoV-2是入侵宿主的“门户”。之后的研究结果也证实了这一假想：在细胞实验中，研究者发现ACE2对于SARS-CoV-2进入细胞是必需的[12]。同时有报道指出，SARS-CoV-2S蛋白与人血管紧张素转化酶 II（ACE2）之间具有很强的结合亲和力[9]，其结合自由能为-50.6kcal/mol，而SARS-CoVS蛋白与血管紧张素转化酶 II（ACE2）之间的结合自由能为-78.6 kcal/mol。这基本确定SARS-CoV-2是通过Spike-ACE2途径进行传播。值得注意的是，单个N501T突变（对应于SARS-CoV中的S487T突变）可能会明显增强SARS-CoV-2 RBD与人血管紧张素转化酶 II（ACE2）之间的结合亲和力[11]。按照脏器血管紧张素转化酶 II（ACE2）细胞表达水平，从高到低排序：回肠＞心脏＞肾＞膀胱＞食道＞肺＞气管[13]。而SRASCoV-2通过刺突蛋白与细胞血管紧张素转化酶II（ACE2）结合，侵入细胞，并最终导致呼吸道、心脏、消化道、肝脏和神经系统等多个系统疾病[14]及组织损伤。

1.2 SARS-CoV-2介导免疫应答紊乱，进而发生“细胞因子风暴” 既往免疫病理学的研究表明，SARS-CoV和2012年爆发的中东呼吸综合征（Middle East Respiratory Syndrome，MERS）病毒MERS-CoV都可导致免疫紊乱，这些重症患者体内会出现“细胞因子风暴”，给机体组织造成严重损伤，严重时引发多器官功能衰竭。“细胞因子风暴”的相关因子包括干扰素（Interferon，IFN）、白细胞介素（Interleukin，IL）、趋化因子、肿瘤坏死因子（Tumor Necrosis Factor，TNF）等介质，是导致患者病情加重乃至死亡的重要原因。而相关研究表明，SARS-CoV-2感染的重症患者中，淋巴细胞坏死或凋亡增加，进而导致病毒免疫逃逸。但进一步研究发现，CD4+T细胞亚群中CCR4+CCR6+Th17细胞以及细胞毒性T细胞过度活化[15]，这些细胞具有强烈的促炎作用，如具有负向调控能力的免疫细胞水平降低或功能受损，则可导致炎症失控，产生大量炎症介质，发生“细胞因子风暴”，加重疾病进展期的严重免疫损伤。例如：病毒在肺内复制，直接破坏肺组织细胞，并诱导炎症细胞肺内浸润和细胞因子过度表达，产生炎性因子风暴[16]。而全身炎症反应除了造成肺的损伤之外，也将造成多脏器功能损伤。临床上也发现不少患者同时出现心肌、肝、肾、胃肠等功能障碍表现，这也与病毒损伤和炎症反应破坏有关。而前已述及SRASCoV-2通过刺突蛋白与细胞血管紧张素转化酶II（Angiotensin Converting Enzyme，ACE2）结合，侵入细胞，而不同ACE2表达水平不同。最新研究[17，18]发现，心肌细胞、肾近曲小管上皮细胞和膀胱上皮细胞、以及食道、回肠都有高ACE2表达，提示2019-nCoV感染的不只是呼吸系统,也可能会影响循环、泌尿、消化系统,危重患者会出现多器官损害,甚至导致功能衰竭,综上所述不同脏器损伤机制及表现及发生率各不相同。患者在感染新型冠状病毒的同时，由于全身炎性反应与免疫系统紊乱，心肌损伤发生率明显增高，其心脏损伤可能与低氧血症、呼吸衰竭、炎症以及与病毒通过血ACE2受体感染直接引起心肌细胞损伤有关[19]。ACE2受体在体内广泛存在，因此与ACE2相关的信号通路可能也在心肌损伤中发挥了作用。其中56.77%患者出现血清乳酸脱氢酶增高，与黄朝林团队报道[20]相似。6%左右的患者出现血清肌酸激酶、肌酸激酶同工酶升高，其中大部分同时合并肌红蛋白、肌钙蛋白升高。前已述及重症患者体内会出现“细胞因子风暴”，给机体组织造成严重损伤。针对肾脏，病毒与免疫系统的相互作用可引起肾小球肾炎等肾损伤[21]，此外应用具有肾毒性的抗病毒药物也会损伤肾脏[22]。因此肾功能不全在新冠病毒患者中很常见,研究发现COVID-19患者存在急性肾损伤[23，24]，但尚无证据表明SARS-CoV-2可以介导持续或慢性肾功能损害。一项国内相关资料研究显示，新冠病人出现氮质血症的比例为3%，与钟南山院士团队报道基本一致[25]，提示新型冠状病毒侵入机体后可损伤肾脏，并且最终可能导致肾脏功能衰竭和死亡[26]。然而，SARS-CoV-2感染引发细胞因子风暴的信号转导途径尚未完全阐明，因此目前关于2019-nCoV所致的多系统器官损伤原因尚未明确,有待相关研究进展。

2 COVID-19患者心肾脏器损伤监测及处理

2.1 针对COVID-19患者心脏损伤监测及处理 相关实验室检查发现，SARS-CoV-2感染可能与细胞免疫缺陷、凝血激活、心肌损伤、肝损伤和肾损伤有关。正常心肌细胞被COVID-19感染后，免疫细胞浸润同时释放促炎和促纤维化细胞因子，上述过程介导损伤心肌，最终导致病毒性心肌炎[27]。同时，获得性免疫细胞持续性增殖，可引起心力衰竭[28]。实验室异常与以前MERS-CoV和SARS-CoV感染患者的检测结果相似[29]。国内侯涛等[30]报道，在治疗过程中COVID-19患者出现心肌酶升高，而其中又以心肌激酶（Creatine Kinase，CK）及心肌激酶同工酶（Creatine Kinase Isoenzymes，CKMB）升高为主，提示患者病情严重并预示有恶化倾向，甚至可引起暴发性心肌炎。且重型和危重型患者与普通型患者比较之下，前两者的C-反应蛋白（C-Reactive Protein，CRP）、 肌 酐（Creatinine，Cre）、Urea和 cTn I等指标进一步升高，提示重型和危重型患者的病毒感染和炎症反应较轻型和普通型重，更易出现心肌损伤。故一般检查要特别关注外周血淋巴细胞计数和D-二聚体、CRP，乳酸脱氢酶（Lactate Dehydrogenase，LDH）、肌酶、肌红蛋白和肌钙蛋白等心机酶谱，及时动态复查。基于上述过程，针对COVID-19患者，尤其是重症患者，治疗上需注意病毒感染后的心脏支持治疗[31]，包括营养心肌等。因其能够改善心肌细胞代谢，增强心肌细胞收缩功能。在药物选择方面，曲美他嗪能够起到上述作用，维持细胞内环境稳定；且相关实验证实，其同时具有抑制病毒增殖的作用[32]。此外，极化液可使受累心肌细胞膜恢复极化状态，调整房室传导；基于上述原因，针对重症患者，治疗上可口服盐酸曲美他嗪片、静滴极化液；从而改善心脏损伤情况。

2.2 COVID-19患者肾脏损伤监测及处理 病毒介导免疫应答紊乱，进而发生“细胞因子风暴”，可引起肾小球肾炎等肾损伤[21]，此外治疗过程中部分抗病毒药物的肾毒性也会损伤肾脏[22]。前已述及，部分病人可出现诸如氮质血症，相关的血清尿素氮（BUN）、Cre等肾功检验指标会出现异常。针对此类患者应及时监测肾功指标，面对肾功能异常患者，因根据实验室检查结果，予以利尿扩容，纠正水电解质及酸碱平衡紊乱，必要时可行肾脏替代治疗（Continuous Renal Replacement Therapy，CRRT）。尽管绝大多数患者没有出现明显的肾功能损伤，其BUN值也在正常范围内，但重型和危重型患者的BUN水平仍普遍高于普通型患者。故针对重症患者应采取维持肾脏功能，减轻肾脏损伤等对症支持措施，避免病毒直接或间接引起肾衰竭[33，34]。

3 小 结

综上所述，对COVID-19重症患者应每日监测其血清学诸如血常规、CRP等指标、尿常规、生化指标、凝血功能、动脉血气分析、肾功能等。新型冠状病毒诱导淋巴细胞清除、抑制免疫功能，是COVID-19发生、进展的潜在免疫学机制。动态监测外周血淋巴细胞和免疫指标变化可能是动态评估病情、预测疾病转归重要指标，但需更多数据支持。而粒细胞集落刺激因子（GCSF）、γ-IFN诱导蛋白-10（IP-10）、单核细胞趋化蛋白1（MCP1）、巨噬细胞炎症蛋白-1α（MIP1α）和TNF-α的升高在ICU的患者中也更为明显。目前尚无证据显示炎性指标与死亡之间存在的关系，条件允许可行细胞因子检测。

总之，目前针对COVID-19有许多问题亟待发现及解决，必须认识到 COVID-19 给人类带来极大挑战，了解和控制疫情刻不容缓。