N-端脑钠肽前体与肿瘤坏死因子-α对慢性阻塞性肺疾病急性加重期及合并全身炎症反应综合征诊断的意义

李秀业 刘领 薛 兵

北京市垂杨柳医院呼吸内科，北京 100022

慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）除了气道局部炎症外，常伴有全身炎症反应，容易合并全身炎症反应综合征（systemic inflammation response syndrome，SIRS），并且随着SIRS 存在时间的延长，合并肺外并发症及多器官系统功能障碍的机率明显增加[1]，故及早识别SIRS 具有重要意义。已有研究表明AECOPD 尤其是合并SIRS 患者的肿瘤坏死因子-α（tumour necrosis factor-α，TNF-α）显著增高，TNF-α 对AECOPD 合并SIRS 的判别具有提示意义[2]。近年来发现既往用于心力衰竭评估的N-端脑钠肽前体（N-terminal pro-brain natriuretic peptide，NTproBNP）在COPD[3]、肺炎、肺栓塞等非心源性疾病中也显著增高。对COPD 而言，已有大量研究表明NT-proBNP 是反映COPD 急性加重期及病情严重程度较可靠的指标[4-5]，然而尚无NT-proBNP 评估AECOPD 合并SIRS 的相关研究报道。本研究旨在通过观察AECOPD 患者血清中NT-proBNP 及TNF-α 的水平，探讨其对判断COPD 急性加重期及合并SIRS 的意义，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2018年1月1 日至2019年12月31 日北京市垂杨柳医院收住院的108例AECOPD 患者为AECOPD组，入选病例均满足中华医学会呼吸病学会拟定之诊断标准[6]，急性加重期诊断标准为咳嗽、咳痰、喘憋症状超过日变异，或伴发热[7]。排除标准：合并心功能不全、肾功能不全、肝脏疾病、肿瘤等基础疾病患者。108例AECOPD 患者中，男72例，女36例，平均年龄（68.78±7.25）岁。另选取同期同年龄段52例门诊复查的稳定期COPD 患者为稳定期COPD组，其中男30例，女22例，平均年龄（65.96±6.36）岁。再选取同期同年龄段48例健康体检者为健康对照组，其中男30例，女18例，平均年龄（66.24±8.05）岁。三组性别、年龄等一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。SIRS 诊断标准：①体温＞38℃或＜36℃；②心率＞90 次/min；③呼吸频率＞20 次/min 或CO2分压＜32 mmHg；④白细胞计数＞12×109/L或＜4×109/L 或幼稚粒细胞分数＞0.1。符合以上2 项及以上即可诊断SIRS[8]。根据SIRS 的有无将AECOPD组患者分为两个亚组，伴SIRS组78例，其中男58例，女20例，平均年龄（69.33±7.08）岁，不伴SARS组患者30例，其中男14例，女16例，平均年龄（69.19±8.19）岁。两组患者年龄、性别等一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本研究所有患者均签署知情同意书并获得医院医学伦理委员会的批准。

1.2 方法

所有AECOPD组患者均于住院次日、门诊复查的稳定期COPD组患者及健康体检组患者于来诊当日清晨采肘静脉血5 ml，2000 r/min 离心10 min，分离血清放置于-20℃冰箱中冻存，采用双抗体夹心免疫荧光法（ELISA）检测NT-proBNP 及TNF-α 水平，检测试剂盒购自西门子医学诊断产品公司，生产批号EA1024。观察AECOPD组患者入院时体温、心率、呼吸频率及白细胞计数，将其逐一分入伴或不伴SIRS组。

1.3 观察指标

比较三组患者NT-proBNP 及TNF-α 水 平差异。比较伴及不伴SIRS 亚组患者NT-proBNP及TNF-α 水平差异。分析伴SIRS组患者NTproBNP 与TNF-α 水平的相关性。

1.4 统计学处理

应用SPSS 15.0 统计学软件进行数据分析，计量资料以（）表示。多组间均数比较采用单因素方差分析。组间两两比较采用两个独立样本的t检验。NT-proBNP 与TNF-α 水平的相关性采用直线相关分析。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 三组患者NT-proBNP及TNF-α水平比较

较同年龄段健康对照组，AECOPD组及稳定期COPD组NT-proBNP 及TNF-α 水平明显升高，差异有统计学意义（P＜0.05）。AECOPD组NTproBNP 及TNF-α 水平比稳定期COPD组升高更为显著，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

表1 三组患者NT-proBNP及TNF-α水平比较（，pg/ml）

表1 三组患者NT-proBNP及TNF-α水平比较（，pg/ml）

注：与健康对照组比较▲P ＜0.05，与稳定期COPD组比较，■P ＜0.05

2.2 伴与不伴SIRS组患者NT-proBNP及TNF-α水平比较

伴SIRS组患者NT-proBNP 及TNF-a 水平均比不伴SIRS组患者明显增高，差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。

表2 两组患者NT-proBNP及TNF-α水平比较（，pg/ml）

表2 两组患者NT-proBNP及TNF-α水平比较（，pg/ml）

2.3 伴SIRS组患者NT-proBNP与TNF-α水平的相关性

相关性分析显示伴SIRS组患者NT-proBNP与TNF-α 水平呈正相关（r=0.3569，P＜0.05）。

3 讨论

极早诊断COPD 合并SIRS 很重要，白细胞计数、C 反应蛋白等炎症指标在SIRS 时可升高，但其所受影响因素多，特异性差，并且在老年及免疫功能低下患者中可正常或降低[9]。在COPD 众多炎症因子中，TNF-α 是一种由单核巨噬细胞分泌的强有力的炎症因子，可上调多种其他炎症因子如IL-1和IL-6 的表达，促进中性粒细胞脱颗粒及蛋白水解酶释放，扩大炎症反应[10]。另外TNF-α 还促进基础代谢，与患者消瘦及反复感染有关[11]。目前已有研究表明，AECOPD 患者TNF-α 显著增加，与疾病严重程度相关[12]，并且伴有SIRS 的AECOPD患者比不伴SIRS 患者TNF-α 更高[2]。本研究发现，与稳定期COPD组患者及健康对照组比较，AECOPD组患者TNF-α 显著增高，且合并SIRS 患者比不伴SIRS 患者（P＜0.05）更高，本研究结果与文献报道一致，提示检测TNF-α 有助于COPD急性加重及合并SIRS 的判识。

NT-proBNP 是脑钠肽前体被活化酶分解后形成的由76 个氨基酸构成的无活性直线多肽，半衰期比具有活性作用的BNP 长15 倍，循环中稳定性好，是被广泛接受可较好反映心力衰竭的客观指标[13]。近年来发现许多非心源性疾病如肺栓塞、肺炎、COPD、脓毒血症患者NT-proBNP 亦显著升高[3]。对COPD 而言，即使不伴心力衰竭的患者NT-proBNP 也明显增高，已有大量研究发现NTproBNP 与COPD 急性加重及病情严重程度相关，是预测COPD 急性加重的独立危险因子[14-15]。目前已知导致AECOPD 患者NT-proBNP 增高的机制有：①缺氧及血液黏稠致肺循环阻力加大，右心室负荷增加，导致BNP 分泌增加；②AECOPD 显著增高的炎症反应导致BNP 分泌增加。已有研究表明TNF-α、IL-13 及IL-6 等炎症因子可诱导体外培养心肌细胞分泌BNP；③COPD 肺毛细血管网受损，使肺对BNP 的清除功能降低；④AECOPD 由于缺氧、高碳酸血症、酸中毒、细菌毒素及水钠储留等因素，使左心室负荷加重、心肌功能受损，甚至出现心力衰竭[16-17]，从而导致BNP 分泌增加。本研究显示，AECOPD组患者较稳定期COPD组患者及健康对照组NT-proBNP 明显增高，差异有统计学意义（P＜0.05），伴SIRS组患者NT-proBNP 比不伴SIRS组显著性增高，且伴SIRS组患者NT-proBNP与TNF-α 水平呈正相关。上述研究结果提示，NT-proBNP 也可作为评估COPD 急性加重及合并SIRS 的客观指标。NT-proBNP 与TNF-α 水平呈正相关的原因可能与前述炎症因子刺激心肌细胞分泌BNP 有关。

综上所述，联合检测NT-proBNP 及TNF-α有助于COPD 急性加重及合并SIRS 的早期识别客观化评估。但对于NT-proBNP 及TNF-α 诊断COPD 急性加重及合并SIRS 的截值，各方研究采用方法不同，得出的结论差异较大，目前尚不足以指导临床实践。本研究不足之处在于为小样本、单中心及回顾性研究，结论值得进一步观察研究。