节段性皮肤僵硬综合征一例

王 锋 张亚芹 孟祥羽 杨加琳 蒋宏博

1吉林大学第二医院皮肤科，吉林长春，130000；2西安医学院第一附属医院皮肤科，陕西西安，710000；3青岛市妇女儿童医院皮肤科，山东青岛，266000

皮肤僵硬综合征(stiff skin syndrome, SSS)是一种少见的结缔组织疾病，特征性表现为皮肤僵硬，可伴有关节活动受限、多毛和色素沉着。多在出生时或儿童期发病。我科门诊收治1例8岁皮肤僵硬综合征患儿，其皮损呈单侧分布，伴有色素沉着和多毛，但无关节活动受限，现报道如下。

临床资料患者，男，8岁。患者右侧大腿、右臀部及右腰部皮肤触之僵硬，硬如木板，不能捏起，未触及结节，伴有轻度多毛和色素沉着(图1)。患儿2月龄时右侧大腿伸侧开始出现淡红色斑，表面毳毛增多、增粗，家长未予重视。1岁时，患者同一部位的皮肤触之僵硬，皮损逐渐发展至右臀部和右腰部，右小腿皮肤未变硬但出现色素沉着。患者一般状况良好，无发热，无吞咽困难，无雷诺现象，无关节肿痛和活动受限。其就诊前未接受任何治疗。

患者既往无外伤史，有手术史。患者出生后第6个月因肠套叠行外科手术。患者发育良好，智力正常。患者的父母非近亲结婚，其母亲在怀孕期间无特殊药物服用史，足月行剖宫产且过程顺利。其家族无类似疾病史。

实验室检查：血常规、红细胞沉降率和尿常规正常，尿液中无黏多糖排泄物增加。自身抗体检查示ANA、抗Scl-70抗体、抗双链DNA抗体、抗组蛋白抗体、抗着丝点抗体、Jo-1抗体阴性。C反应蛋白、类风湿因子、补体水平在正常范围内。肝功能、肾功能、肌酶、免疫球蛋白实验室检测均正常。

右侧腰部及腿部多普勒超声检查显示,皮下脂肪层增厚回声减低，较厚处31 mm，彩色多普勒血流显像(CDFI)未见异常血流信号。因患者年纪尚小且肌电图检查疼痛感明显，患者未完成全套肌电图检查。现有结果显示右股神经波幅降低，考虑患者有局部肌肉硬化。

取右侧大腿皮损组织活检示：表皮角化过度，基底层色素增加，真皮中层胶原纤维增粗、致密,呈均质化，无炎细胞浸润，毛囊附属器未见异常(图2)。阿新蓝染色呈阳性(图3)。在征得患儿家长知情同意情况下，采集患儿及父母的外周血样本，对患者外显子组序列进行分析，但未发现突变基因。

图1 右大腿、臀部和腰部的皮肤触之僵硬，伴有轻度多毛和轻度色素沉着 图2 表皮过度角化，基底层色素增加，真皮中层胶原纤维增粗、致密,呈均质化，无炎症细胞浸润，毛囊附属器未见异常(HE,×40) 图3 在胶原纤维之间可见黏多糖沉积(阿新蓝，×100)

治疗：给予患者氟芬那酸丁酯软膏外用(日2次)和香菇菌多糖(1片/次,日1次)口服治疗。观察治疗1个月，患者皮损无明显变化。现患者已放弃治疗，随访失联。

讨论1971年Esterly和McKusick首次定义皮肤僵硬综合征[1]。其临床特点为出生时或婴儿期出现局限性皮肤硬化，硬如木板或石头样硬化，可伴有关节活动受限、轻度色素沉着和多毛。它好发于臀部和大腿等筋膜丰富的部位[2]。2002年耿松梅报道了国内首例皮肤僵硬综合征患者[3]。2016年Myers等[4]提出皮肤僵硬综合征分为泛发性SSS和节段性SSS。节段性SSS呈节段性分布，以单侧性为主[4]。节段性SSS和广泛性SSS具有共同的病理诊断特征(真皮中胶原纤维增粗、致密,无炎细胞浸润，无附属器萎缩，筋膜增厚)，但相对于广泛性SSS具有发病年龄较晚，功能受限较轻，且未发展成广泛性皮肤病等特点[4]。

患者右侧大腿及腰臀部皮肤肿胀僵硬，皮损跨过髋关节，但无关节活动受限。皮损处伴有色素沉着和多毛，但无萎缩。患者一般状态良好，自身免疫抗体检查均为阴性，血常规正常，无雷诺现象。肌电图检查结果示可能有肌肉受累。病理结果显示附属器未见缺如，无炎症细胞浸润，胶原纤维增多呈均质化。因为SSS少见，所以初诊时极易漏诊，从而导致标本未见筋膜。SSS患者病理可见筋膜增厚[2,4]。Jablonska等[5]认为 SSS 包括两种变型: 一种是由黏多糖代谢异常引起的局限性皮肤黏多糖沉积; 另一种是胶原代谢异常引起的先天性筋膜营养不良。Esterly等[1]认为SSS是一种局限性黏多糖病，pH值为2.5的阿新蓝染色显示胶原纤维间存在酸性黏多糖沉积。这与本病例相符。皮肤血管增生和真皮下回声增强是硬斑病进展最敏感的超声信号[6]。而患者超声结果与硬斑病表现不符。综上所述，患者确诊为节段性SSS。

节段性SSS需要与线状硬皮病相鉴别。线状硬皮病的皮损常沿Blaschko线呈线状或带状分布。早期以皮肤肿胀、硬化为特征，后期以萎缩为特点。典型临床表现为单侧线状或带状分布的皮肤及皮下组织萎缩硬化。皮损下方的肌肉和骨骼亦可受累，皮肤萎缩硬化影响关节活动功能。在萎缩处皮肤常出现明显的色素沉着,与萎缩斑一致呈线状分布。组织病理学特点早期常见淋巴细胞浸润在血管周围，非炎症晚期以胶原纤维化为主，真皮中胶原纤维增多，附属器减少甚至是消失，无黏多糖沉积。除此之外，SSS还应与Becker痣、嗜酸性筋膜炎、结缔组织痣等相鉴别。

典型SSS临床表现无内脏、肌肉、免疫或者血管受累。通过复习文献，我们知道SSS除了典型临床表现外，还可能伴有胃食管反流、幽门狭窄、腹股沟疝、骨质疏松、锁骨发育不良、特应性皮炎等特殊临床表现[7,8]。针对上述临床现象，Jablonska等[5]提出了皮肤僵硬综合征具有高度异质性这一观点。此后食管功能障碍、肠梗阻、疝囊样改变、伴发带状疱疹和低免疫球蛋白水平等不寻常的临床表现相继被报道[9-11]。本例患儿在6个月时发生肠套叠，这可能也是SSS的一种特殊临床表现。这可能和肌肉受累有关，永久性的肌肉收缩和进行性的肌肉僵硬，致使肠蠕动失去正常的节律性或形成痉挛[2]。

广泛性SSS已有家族病例和血缘关系的相关报道[1,2,7,12,13]。Loeys等[13]研究指出，存在于 15q21.1的纤维蛋白-1(FBN-1)基因突变与SSS有关。Fibrillin-1参与调节转化生长因子-β2(TGF-β2)的合成，TGF-β2异常引起微纤维糖蛋白过度生产和沉积，可能参与SSS的发病过程[13]。节段性SSS发病是否与基因有关尚不明确。所以我们对患儿及其父母进行全基因组外显子测序，但未发现突变基因。Maillet-lebel等[14]对其节段性SSS患者行基因检测，也未发现FBN-1突变。对此，作者提出镶嵌突变是一种可能性。2020年，陈敏等[15]收治一节段性SSS患儿，对患儿进行家系调查，发现该家系4代27人中有3人患病(2男1女)，采集所有患者及其母亲的外周血进行基因检测，但未发现致病基因的突变位点，基因检测亦为阴性，作者推测泛发型 SSS 与节段型 SSS 可能存在不同的遗传机制。节段性SSS的遗传机制需要进一步研究。

综上所述，节段性SSS的发病机制目前尚不明确，其发病机制是否与基因有关需要更多的临床案例支持。目前临床上出现应用氯沙坦或麦考酚酸酯治疗SSS的案例，但并未得到诊疗指南推荐。所以，对SSS患者来说最重要的是及时诊断和早期治疗，疾病早期进行康复锻炼，可以有效防止关节挛缩所导致的活动受限，提高患者生活质量。