类风湿关节炎患者外周血NGAL及脂代谢水平与动脉粥样硬化的相关性分析

鄂正康

（开封市中心医院骨科，河南 开封 475000）

类风湿关节炎（Rheumatoid arthritis,RA）是以炎性滑膜炎为主的一种慢性系统性疾病，临床特征表现为手、足小关节的多关节、对称从、侵袭性关节炎症，严重者可致关节畸形及功能丧失，多发于中老年群体[1]。有报道称[2]，RA患者并发心血管疾病是导致患者死亡的首要原因，因RA患者伴有持续的全身慢性炎症反应，从而导致血管内皮细胞受损，易并发动脉粥样硬化（Atherosclerosis,AS），诱发心血管疾病的发生。而AS的发生与机体的炎症反应、脂代谢异常等有着密切的关系。脂蛋白相关磷脂酶2(Lp-PLA2)是一种新型血管内皮炎症因子，对AS斑块的形成和发展有着密切的关系[3]。中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白(Neu-trophil gelatinase-associated lipocalin,NGAL)是一种新型的炎症标志物，与多种炎症因子的表达存在相关性，且参与了多种机体的病理生理过程[4]。本研究探讨RA患者机体NGAL、Lp-PLA2、血脂水平变化与发生AS的关系，分析其预测RA患者发生AS的价值，为临床提供理论依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2019年3月至2021年3月在本院确诊的120例RA患者作为RA组，男52例，女68例，年龄45～65岁，平均（54.99±4.64）岁。纳入标准：⑴符合类风湿性关节炎诊断标准[5]；⑵患者及家属了解并知情同意。排除标准：⑴在入组前3月接受过动脉粥样病变相关治疗者或有接受糖皮质激素等治疗者；⑵合并恶性肿瘤者；⑶因骨质疏松、骨折、感染引起关节受损者。并选取同期120例体检健康人群作为对照组，男50例，女70例，年龄45～65岁，平均（55.00±4.61）岁。RA组与对照组的年龄、性别等一般资料对比无明显差异（P＞0.05）。本研究经本院伦理会审核通过。

1.2 方法 RA组患者均行颈部血管超声（仪器：迈瑞Mindray DC-N35）：患者取仰卧位，头偏一侧，暴露颈部，采用5～10MHz线阵探头，探查患者的颈动脉，观察有无动脉粥样硬化表现。根据最终的检查影像结果分为斑块组（54例）和无斑块组（66例）。斑块组患者根据血管的狭窄程度分为轻度狭窄组（12例），中度狭窄组（26例）和重度狭窄组（16例）。

血管狭窄程度评估标准：轻度（狭窄程度＜50%），中度（狭窄程度50%～75%），重度（狭窄程度＞75%），与最近的一条无病变的血管进行对比。

1.3 观察指标 所有入试者均采取清晨空腹肘静脉外周血10 ml，采用酶联吸附法（试剂盒：采自上海广锐生物科技有限公司）检验NGAL、脂蛋白相关磷脂酶2（Lp-PLA2）水平；采用全自动生化分析仪（仪器：西门子，货号：Atellica CH930）检测总胆固醇（Total Cholesterol,TC）、三酰甘油（Triacylgycerol,TG）、高密度脂蛋白胆固醇（High density liptein cholesterol,HDL-C）、低密度脂蛋白胆固醇（Low Density Lipoprotein,LDL-C）水平；采用流式细胞仪（仪器：美国NovoCyte，货号：NovoCyt）检测T细胞亚群（CD4+、CD8+、Th17）水平。比较各组间的指标水平差异。

1.3 统计学处理 采用SPSS 18.0统计学软件进行数据分析，满足正态分布且方差齐的计量资料采用（±s）表示，采用两样本独立t检验比较组间差异，计数资料用率表示，采用χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 RA组和对照组NGAL、Lp-PLA2以及T细胞亚群水平比较 RA组患者的NGAL、Lp-PLA2、CD4+、Th17水平表达高于对照组，CD8+水平表达低于对照组（P＜0.05）。见表1。

表1 RA组和对照组NGAL、Lp-PLA2以及T细胞亚群水平比较（n=120，±s）

表1 RA组和对照组NGAL、Lp-PLA2以及T细胞亚群水平比较（n=120，±s）

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2.2 RA组和对照组的血脂水平比较 RA组患者的TC、LDL-C水平表达与对照组相比无差异（P＞0.05），RA组患者的TG水平表达高于对照组，HDL-C水平表达低于对照组（P＜0.05）。见表2。

表2 RA组和对照组的血脂水平比较（n=120，±s）

表2 RA组和对照组的血脂水平比较（n=120，±s）

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2.3 斑块组和无斑块组NGAL、Lp-PLA2以及T细胞亚群水平比较 斑块组RA患者的NGAL、Lp-PLA2、CD4+、Th17水平表达高于无斑块组，CD8+水平表达低于无斑块组（P＜0.05）。见表3。

表3 有斑块组和无斑块组NGAL、Lp-PLA2以及T细胞亚群水平比较（±s）

表3 有斑块组和无斑块组NGAL、Lp-PLA2以及T细胞亚群水平比较（±s）

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2.4 斑块组和无斑块组血脂水平比较 斑块组RA患者的TC、LDL-C水平表达与无斑块组比较无差异（P＞0.05），斑块组RA患者的TG水平表达高于无斑块组，HDL-C水平表达低于对照组（P＜0.05）。见表4。

表4 有斑块组和无斑块组血脂水平比较（±s）

表4 有斑块组和无斑块组血脂水平比较（±s）

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2.5 ROC曲线评价各指标预测RA患者发生动脉粥样硬化的价值 采用ROC曲线面积评价各指标预测RA患者发生动脉粥样硬化的价值，见图1，结果显示，NGAL、Lp-PLA2、CD4+、CD8+、Th17、TG、HDL-C以及联合检测对RA患者发生动脉粥样硬化有预测价值 （AUC=0.841,0.723,0.657,0.706,0.660,0.789,0.808,0.965，P值均＜0.05）。见表5。

表5 各指标水平分析

图1 各指标预测RA患者发生动脉粥样硬化的价值

2.6 不同血管狭窄程度RA患者的NGAL、Lp-PLA2以及T细胞亚群水平比较 轻度狭窄组和中度狭窄组RA患者的NGAL、Lp-PLA2、CD4+、Th17表达水平均低于重度狭窄组（P＜0.05），轻度狭窄组RA患者的CD8+表达水平均高于中度、重度狭窄组（P＜0.05），轻度狭窄组患者的CD4+、Th17表达水平与中度狭窄组比较无明显差异（P＞0.05），中度狭窄组RA患者的CD8+表达水平与重度狭窄组比较无明显差异（P＞0.05）。见表6。

表6 不同血管狭窄程度RA患者的NGAL、Lp-PLA2以及T细胞亚群水平比较（±s）

表6 不同血管狭窄程度RA患者的NGAL、Lp-PLA2以及T细胞亚群水平比较（±s）

注：与轻度狭窄组相比*P＞0.05，与中度狭窄组相比#P＞0.05。

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2.7 不同血管狭窄程度RA患者的血脂水平比较轻度狭窄组和中度狭窄组RA患者的TC、TG、LDL-C水平表达均低于重度狭窄组，HDL-C高于重度狭窄组（P＜0.05），轻度狭窄组RA患者的TG、HDL-C水平表达与中度狭窄组比较无明显差异（P＞0.05）。见表7。

表7 不同血管狭窄程度RA患者血脂水平比较（±s）

注：与轻度狭窄组相比P＜0.05。

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2.8 各指标与血管狭窄程度相关性分析 NGAL、Lp-PLA2、CD4+、Th17、TG水平与血管狭窄程度呈正 相 关 （r=0.338、0.239、0.304、0.215、0.223，P<0.05），CD8+、HDL-C水平与血管狭窄程度呈负相关（r=-0.249、-0.371，P<0.05），见表8。

表8 各指标与血管狭窄程度相关性分析

3 讨论

RA是一种自身免疫性疾病，以侵蚀性关节炎为主要特征，随着疾病的发展，最终可致关节畸形，丧失关节正常功能，RA的病因尚不明确，可能与自身免疫、遗传、感染、吸烟等因素有关[6-7]。心血管疾病是RA患者最常见的并发症，也是RA患者最常见的死亡原因之一，因而对RA患者来说，预防心血管疾病的发生有着重大的意义[8]。AS的发生是诱导心血管疾病发生的重要病理基础,炎症反应在AS斑块的形成和演变的过程中发挥了重要的作用[9]。在本研究结果中发现，RA组患者的NGAL、Lp-PLA2、CD4+、Th17水平表达高于对照组，CD8+水平表达低于对照组，NGAL是一种糖蛋白,存在于多种组织和细胞中,与机体的炎性表达相关，Lp-PLA2通过调节血液脂质代谢介导血管炎症，CD4+、CD8+、Th17是反映机体免疫功能的表达因子，提示RA的发病与机体的炎症反应机制有关。结果显示，RA组患者的TG水平表达高于对照组，HDL-C水平表达低于对照组，TG和HDL-C水平反映了患者体内的血脂水平，这一结果提示RA患者的血脂水平代谢异常。

在本研究中显示，斑块组NGAL、Lp-PLA2、CD4+、Th17、TG水平高于无斑块组，CD8+、HDL-C水平低于无斑块组。RA患者的免疫功能异常活化,从而导致机体的中性粒细胞活性增强，导致NGAL水平显著上升，NGAL水平的上升可以使炎症因子大量的释放，进而造成血管、关节的受损，促进RA的发生和AS的发生发展[10-11]。Lp-PLA2水平变化是目前公认导致AS发生和发展的指标，Lp-PLA2水平的上升可以促进AS斑块的坏死和脱落[12]。T淋巴细胞CD4+、Th17细胞可导致机体异常的炎症反应，从而引起机体内皮细胞受损和血脂水平异常表达，进而加重机体的炎症反应，导致AS的发生，而RA患者的免疫平衡破坏，CD8+水平表达则呈低表达状态[13]。而多种炎症因子的水平异常表达可引起机体的血脂代谢异常，血脂代谢异常会加快心血管疾病的发展[14-15]，HDL-C可以分解机体多余的胆固醇，阻止巨噬细胞黏附于血管内皮细胞上，减少血栓的形成，减少和改善AS的发生和发展，因而在HDL-C水平在RA患者体内呈低表达水平时，可能会导致AS的发生[16]，说明这些因子可能在机体中共同作用加重炎症反应，从而导致斑块的形成和发展。

在ROC曲线分析结果显示，NGAL、Lp-PLA2、CD4+、CD8+、Th17、TG、HDL-C的水平变化具有预测RA患者预测AS发生的价值，且NGAL、Lp-PLA2、CD4+、Th17、TG随着血管狭窄程度的恶化而升高，与血管狭窄程度呈正相关，CD8+、HDL-C随着血管狭窄程度的恶化而降低，与血管狭窄程度呈负相关。说明在临床上，可以通过早期检测患者的NGAL、Lp-PLA2、T淋巴细胞亚群联合患者的TG、HDL-C的水平变化来预测患者发生AS的可能性，指导制定治疗方案，起到预防的作用。

综上所述，RA患者的免疫平衡破坏、慢性炎症反应以及血脂代谢紊乱是发生AS的相关因素，NGAL、Lp-PLA2、T细胞亚群以及TG、HDL-C可作为预测指标来进行早期的预防诊断，临床医师可通过早期的监测来进行相应的治疗，达到预防或延缓AS的发生发展，以延长患者的生命周期，本研究样本选取比较集中，在结果的呈现上可能存在局限，以后会继续扩大样本量，设计更科学的研究方案，进行延续性研究。