药物研发质量管理体系的构建及药学研究结果的真实性

查娟

浙江创新生物有限公司，浙江绍兴 312366

药品作为治病救人的特殊商品，如何有效确保其使用的安全性以及有效性是药品行业的头等大事[1]。通常来说，新药从开发到上市销售期间，需要经过药学研究、安全性评价、临床试验、药品申报以及商业化生产等多个阶段[2]，而这其中的安全性评价和临床试验分别需要通过《药品非临床研究质量管理规范》[3]和《药物临床试验质量管理规范》[4]进行规范。药品审评中心中虽然对立题目的立题及依据撰写颁布了相应的指导原则，但是针对药学研究阶段却还没有明确相应的法规要求，只对申报资料作了考虑，没有从临床价值等方面来对企业进行指导[5-6]。除此之外，药物监管部门也没有制定出对药学研究阶段动态管理的相关规范措施以及监督体系等[7]，而不同研发机构，其自身的管理水平也高低不齐，无论是对于申报资料的真实性还是对于药学研究实验结果数据的真实性、逻辑性等，均较难形成统一标准[8-9]。因此为确保项目的高质量申报，企业自身也需要不断加强药物研发质量管理体系的构建[10]。药物研发质量管理体系的构建需要具备完善的软硬件条件，该文围绕药物研发质量管理体系的构建及对药学研究结果的真实性影响进行分析。

1 药物研发质量管理体系的构建

1.1 相关法规

药物研发要以合规性作为前提，在研究之前需要对最新的法律法规以及相关技术指导原则等进行充分学习，以防止申报受政策改变等因素影响而发生延误[11]。例如对于生物药研究机构，其需要对《生物类似药研发与评价技术指导原则》[12]提高重视度，其和欧洲药品管理局发布的指导原则比较相像，但是该文件主要强调的是和原研药类似的大纲性内容，还没有出台和技术研究相关的细则指导，如果要和原研药进行比较，由于生物药不仅分子量会更大，而且其结构也要相对复杂的多，因此在成本上会明显提高，研发周期也会有一定的延长，企业想要对生物类新药申报的流程进行简化，还需要做大量工作[12]。而对于化药研发机构，则不仅需要充分学习《普通口服固体制剂溶出度试验技术指导原则》[13]，同时还要重视《化学药物（原料药和制剂）稳定性研究技术指导原则》[14]中征求意见稿前后的区别，其对于新药稳定性数据的要求需要其覆盖时间至少有一年才可以进行申报。对于原料药，在对稳定性的考察中，不仅需要对其对映异构体进行单项控制，而且还需要对工艺杂质作为一个单项予以控制，除此之外，对于部分特殊制剂，还需要进行含量检测，因此在药物研发过程中，需要时刻以新颁布的相关指导原则来开展相关研究。另外，对于注册人员，其还需要对法规以外的动态进行时时跟踪，这其中也囊括了部分可以预见的措施，例如上市许可人制度、立卷审查以及注册审评费用的提高等，以及以往审批制的生物等效性试验申请变为了备案制，药典重金属检查则由现在的金属杂质测定慢慢取代了[15]。

1.2 人才储备

无论是在药企还是在其他企业，人才无疑是其实现长远发展的基石。因此在药学研究中，所有参与研究实验的人员一定要具备药学专业相关知识，包括微生物学、中药制剂学以及有机化学等，同时还需要确保其接受过专业培训，包括在药物研发流程方面、行政管理方面、职业安全方面、GMP理念方面以及仪器设备操作等方面的专业培训[16]。在一个企业中，研发品种可能较多，但是对于同一品种的研发机构，其研发人员需要进行统一规范化管理，例如规定研发人员每天定时测量实验室的温湿度；工作前校准电子天平，及时处理采集的相关数据资料等[17]。除此之外，实验室负责人也可以组织相关实验人员定期开展项目阶段性会议，对项目阶段性研究成果进行讨论分析，同时将最终讨论结果详细记录于项目档案中。为确保项目能够顺利有序地开展下去，实验人员、项目负责人以及其他相关部门需要进行积极有效的沟通交流，及时分析研发阶段中面临的困难、以往问题的进展以及出现的新问题等[18]。考虑到药学研究项目负责人对整个药学研究项目的进展具有重要作用，因此需要选择项目管理经验丰富而且对各部门及专业都十分熟悉的人员，包括人际关系是否处理得当、研发流程是否熟悉、分析问题的能力以及解决问题能力的高低、法规知识是否掌握完善、是否懂得物料管理、GMP知识是否掌握充分等。另外企业也可以进一步完善和外部合作单位之间的沟通交流渠道，对于相关技术问题一起进行共同商讨。

1.3 文件管理规范

药物研发过程中，文件是支持其开展相关工作的重要依据，因此为确保项目可以顺利开展，企业需要根据研发过程制定相应的文件予以规范，文件内容需要对研发过程中开展的所有活动进行详细说明，例如SOP制定有无覆盖相关法规；实验方法的改变有无对文件及时进行修订；研究数据发生偏离后有无对其进行规范记录；有没有对实验记录格式以及内容等进行明确规定；有没有对液相梯度洗脱后的系统平衡时间进行明确规定；有没有对对照品的进样针数进行明确规定；有没有对档案借阅管理流程进行明确规定；对于手性色谱柱，有没有对其使用后清洗方法以及保存方法等进行明确规定；内部杂质的命名有没有制定相关原则；含量验证的可接受标准有没有进行明确规定；在申报资料方面，有没有对其审核制度进行明确规定。只有制定了相应的规范文件，才可以在更大程度上确保研究实验结果的真实性。药品质量体系可在产品生命周期的不同阶段实施，因此《药品生产质量管理规范（2016年修订）》[19]或许可以对研发阶段文件起草、审核、修订以及批准等管理思路带来一定的借鉴指导作用。

1.4 研发时间

药物研发进度和绩效主要通过时间长短来体现，但是时间不是唯一的考核指标，只是一个比较重要的考核指标，因为速度固然重要，但是质量更加可贵。在药物研发期间，个别实验人员可能会为了加快进度而对部分实验内容进行简化，对图谱时间进行篡改，一张图片多次使用，严重影响药学研究结果的真实性[20]。因此这就需要药物研发项目负责人在制定实验方案进行的时候，充分考虑各个阶段的用时差异，对各项研发内容合理规划，同时需充分考虑可能会影响研发时间的风险因素，如结果偏离[21]、仪器故障以及实验人员休假或者是离职等，对研发进度可能造成的影响。

1.5 实验管理

在药物研发质量管理体系的构建中，实验部分是整个体系的核心，可以将其分为4个部分：①为实验室管理；②为原始记录管理；③为文件管理；④为档案管理，可以参照药品生产质量管理规范体系中的质量控制管理模式[22]。

1.6 申报资料

药物研发结束后，其研发成果可以体现在注册申报资料中，而研发药品是否可以上市的依据则进行申报资料的审评，申报资料不仅需要满足所有的法规要求，而且其所有实验数据无论大小均要正确核对无误。在药物研发质量管理体系的构建中，企业内部需要进一步明确申报资料的撰写复核以及跟踪流程等，包括申报资料中各个部分的撰写人和复核人，资料审核反馈时间，申报资料的定稿、打印、递交以及其他一些注意事项均需明确规定，例如技术审核由各自相关专业的负责人进行；工艺资料则由相关专业的实验人员撰写；资料整合则由注册专员负责；而资料的完整性和逻辑性则由药物研发项目的主要负责人统畴。

2 结语

综上所述，药物研发质量管理体系的构建、实施以及维护不仅是确保药学研究项目高效完成的基础，而且还是确保药学研究实验结果真实性的有力保障。虽然在药品审评中心，申报资料的积压与审评人员的限制有一定关系，但是企业以及药学部门自身也需要反思，是否缺乏对研发质量管理体系的构建和完善，没有深入研究药品质量属性，因研究实验结果缺乏真实性导致审评资源发生浪费。因此在药物研发过程中，研发机构除了自身需要积极建立完善的研发质量管理体系，并且在选题立项时就应制定相应的文件对后期研发过程的开展进行有效规范，确保研发过程顺利规范地开展，进而提高药学研究质量管理水平，确保研究结果的真实性以及药品质量。