恩替卡韦联合双歧杆菌四联活菌片治疗乙肝肝硬化的临床效果

柯建辉

肝硬化属于慢性进行性肝病，大部分肝硬化由肝炎引发，部分为酒精性与血吸虫性肝硬化。其早期症状不明显，较易为患者所忽视，后期可逐渐出现肝功能受损、上消化道疾病、腹水甚至癌变等状况[1]。慢性乙型病毒性肝炎(以下简称乙肝)主要表现为乏力、恶心、腹胀及肝区疼痛，发病受遗传、病毒等多种因素的影响。而我国诱发肝硬化的主要因素便是乙肝，乙肝肝硬化对患者的生活质量、生命安全均造成严重的威胁[2]。目前，乙肝肝硬化患者可以通过恩替卡韦及微生态制剂双歧杆菌四联活菌片进行治疗，前者为鸟嘌呤核苷类抗毒药物，主要作用为抑制乙肝病毒复制繁殖，后者主要作用为改善肠道菌群环境，同时还能抑制炎性反应病变。相关资料显示，二者联合可有效缓解症状，改善治疗与预后效果[3]。本研究观察恩替卡韦联合双歧杆菌四联活菌片治疗乙肝肝硬化的临床效果，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2018年11月-2019年11月福州市长乐区医院收治的乙肝肝硬化患者60例，依照随机数字表法分为观察组和对照组，各30例。观察组男18例，女12例；年龄23～57(36.19±4.51)岁。对照组男19例，女11例；年龄22～58(36.49±4.77)岁。2组患者一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本研究经医院医学伦理委员会核准开展，患者及家属已知晓研究内容并签署知情同意书。

1.2 纳入及排除标准 纳入标准：(1)均为乙肝肝硬化确诊患者；(2)均存在乏力、厌食、腹胀症状。排除标准：(1)对本研究相关药物有过敏史的患者；(2)存在消化道出血、肝肾综合征等合并症状的患者；(3)临床资料不完整或存在沟通障碍的患者。

1.3 治疗方法 对照组予单一恩替卡韦分散片(苏州东瑞制药有限公司生产，国药准字H20100129)0.5 mg空腹口服，每天1次，持续治疗6个月。观察组在对照组基础上联合双歧杆菌四联活菌片(杭州远大生物制药有限公司生产，国药准字S20060010)每次1.5 g口服，每天3次，持续治疗6个月。

1.4 观察指标 比较2组患者症状(乏力、厌食、腹胀等)改善情况，治疗前后肝功能指标[丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天冬氨酸氨基转移酶(AST)及总胆红素(TBil)]、肝纤维化指标[透明质酸(HA)、层粘连蛋白(LN)及Ⅲ型前胶原(PCⅢ)]变化情况，以及2组住院时间。

肝功能采用全自动生化检测仪进行检测，各项指标水平越高则表示治疗效果越差；肝纤维化指标水平亦与治疗效果呈反比。

2 结 果

2.1 症状改善情况比较 观察组乏力、厌食、腹胀改善情况均优于对照组，2组比较差异有统计学意义(P<0.05或P<0.01)。见表1。

表1 2组患者症状改善情况比较 [例(%)]

2.2 肝功能指标比较 治疗前，2组患者ALT、AST及TBil水平比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，2组ALT、AST及TBil水平均较治疗前降低(P<0.01)，且观察组低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05或P<0.01)。见表2。

表2 2组患者治疗前后肝功能指标比较

2.3 肝纤维化指标比较 治疗前，2组患者HA、LN及PCⅢ水平比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，2组HA、LN及PCⅢ水平均较治疗前降低，且观察组降低程度大于对照组，差异均有统计学意义(P<0.01)。见表3。

表3 2组患者治疗前后肝纤维化指标比较

2.4 住院时间比较 观察组患者平均住院时间为(30.02±9.37)d，短于对照组的(41.11±10.73)d，差异有统计学意义(t=4.264，P=0.000)。

3 讨 论

肝脏是人体中重要的器官，其具有合成、灭活凝血因子双重作用，进而能保证人体凝血功能正常。乙肝其主要是由于乙型肝炎病毒引起，具有传染性，传播途径包括体液传播、母婴传播等。且由于个体差异，会出现不同症状及发展方向。乙肝具有潜伏期，初始无明显症状，后逐渐出现乏力、恶心、腹胀、厌油、肝区疼痛、肝脾大及肝纤维化等。乙肝检查包括肝功能检查、相关抗原与抗体检查等多个方面[4]。目前，乙肝治疗的主要方法为药物治疗与生活调理。而肝硬化主要指的是肝脏受长期不良影响而产生的弥漫性肝损伤情况，早期症状不明显，后期主要为肝功能受损及门脉高压的症状，肝硬化的主要表现为乏力、腹胀、下肢水肿、贫血、尿少、脾大等。乙肝可诱发肝硬化，诱发机制为患者感染乙型肝炎病毒后，病毒会持续作用破坏人体免疫功能，淋巴细胞为保护人体会对病毒进行清除，此过程中，病毒会对肝细胞产生影响，引发炎性反应病变，长期发展可诱发肝癌。相关资料显示，我国肝硬化患者发病主要受乙型肝炎影响[5]。乙肝肝硬化患者多存在肝功能受损以及门脉高压的症状，严重时还可能会出现上消化道出血、腹水甚至癌变的现象[6]。

肝纤维化指标中的HA在细胞外基质中，属于高分子多糖类物质，如肝脏组织受到损伤，则HA的含量会有所增加，因此HA能较好反映肝纤维化的程度。LN主要作用为粘连细胞，正常情况下人体中LN的含量较低，但如果存在肝纤维现象，LN便会沉积，导致LN含量增加，因此其也可作为肝纤维化的观察指标。此外，如人体存在肝硬化症状，那么其体内的胶原蛋白水平也会大幅度增加，如PCⅢ在肝硬化早期升高较为明显[7]。

治疗乙肝时，应注意药物治疗与生活调理相配合，主要用药为抗病毒类药物，而后针对患者身体情况，选择免疫功能药物、肝细胞保护药物等。治疗肝硬化时，主要方法为支持治疗、降压门脉压力药物治疗等。而对于乙肝肝硬化患者而言，治疗时一方面应防止病毒继续扩散，另一方面是清除病毒，缓解当前症状。目前，在进行乙肝肝硬化患者治疗时，多通过口服核苷类药物控制乙型肝炎病毒的复制繁殖，其作用机制为：核苷类药物进入人体后，可以转化为三磷酸苷类药物，有效抑制乙型肝炎病毒聚合酶的活性，进而达到抑制其复制繁殖的作用。同时，核苷类药物的作用速度较快且安全性较高，能及时有效控制病情发展。恩替卡韦属于核苷类药物，其作用机制为：恩替卡韦进入人体后，通过抑制HBV-DHA多聚酶的活性来控制病毒复制，主要作用在3个阶段，分别为起始、反转录以及合成[8]。除此之外，恩替卡韦还能较好地控制肝脏纤维化发展，主要原因为其可有效抑制肝脏部分位置的炎性细胞作用，影响细胞外基质合成。使用恩替卡韦治疗乙肝肝硬化患者，其可一定程度上保护肝细胞，变异的可能性更低，耐药率也更低，安全性更高，其应用范围广。但需要注意的是，部分患者在应用该药物进行治疗后，如突然停止用药可能会出现肝脏病情加重的情况，因此服药方式、剂量、频次等均应严格按照医嘱要求进行，用药及停药前后均应密切关注患者身体变化情况，以便于及时发现异常并调整治疗方案。相关人员还应了解到恩替卡韦药物对于性传播、血源传播等并无预防与抑制作用，因此需要做好相关防护工作。

通常情况下，人体的胃肠道内含有大量功能各异的微生物，这些微生物被统一称作为肠道菌群。其中各种微生物的比例多为固定范围内，不同微生物之间存在制约、依存等作用，处于动态平衡。在受到外界、内部等变化刺激时，部分肠菌作用被抑制，部分则繁殖过快，使得菌群失调，导致菌群不能正常发挥作用，进而影响正常机体活动。如果存在肠道菌群失调的情况，可以通过饮食、抗菌药物、益生菌制剂及中医药等多种方式进行调理。相关资料显示，乙肝肝硬化患者存在一定的肠道菌群失调情况：乙肝患者病情发展至影响正常肝功能时，胆汁的分泌也会受到一定程度的影响，同时肠道血液供应不足，蠕动状态转变，进而导致肠道黏膜破损，不能有效控制肠道菌群发展，肠杆菌细菌数量异常增加。而肠杆菌数量快速增加会导致人体中内毒素含量大量增加，进而影响正常肠上皮细胞的蛋白质合成速度与质量，致使肠道屏障进一步受损，使得肠道菌群不正常发展程度加重，恶性循环下患者病情加重[9]。除此之外，乙肝肝硬化患者的肠道菌群异常还会使得双歧杆菌等数量减少，而革兰阴性菌等数量增加，进一增加人体中内毒素含量。针对乙肝肝硬化患者肠道菌群失调的情况，可以使用微生态制剂进行治疗，如双歧杆菌四联活菌片，其内含有生理性细菌，如乳杆菌、双歧杆菌等，其作用为治疗由肠道菌群失调而引起的功能性消化不良、腹泻等症状，作用机理：药物进入人体后，可以形成作用效果良好的肠道生物屏障，还可以一定程度上修复物理屏障，使得肠黏膜的通透性减弱，平衡肠道菌群，缓解炎性反应，进而有效缓解肝硬化患者症状，改善预后。因此患者处于乙肝肝硬化阶段，在注重控制病毒作用的同时还需要关注并发症情况，如上述肠道菌群异常症状。联合使用恩替卡韦与微生态制剂治疗乙肝肝硬化患者，可以更大程度的控制病毒，营养肝脏，改善肝纤维化情况，促进肝脏恢复[10-11]。

本研究结果显示，观察组乏力、厌食、腹胀改善情况均优于对照组；治疗后，2组ALT、AST、TBil水平及HA、LN、PCⅢ水平均较治疗前降低，且观察组降低程度大于对照组；观察组患者平均住院时间明显短于对照组。提示采用联合用药治疗的观察组其效果较对照组更佳。原因分析：恩替卡韦抑制了病毒复制扩散，一定程度上减轻了肝脏负担，降低肝损伤；而双歧杆菌四联活菌片则能够快速、有效平衡人体中肠道菌群，降低内毒素含量，提高机体吸收营养的能力，同时还能一定程度上合成人体必需的维生素，增强免疫力。

综上所述，恩替卡韦联合双歧杆菌四联活菌片治疗乙肝肝硬化的临床效果显著，可有效缓解症状，改善肝功能与预后，并可缩短住院时间，进而减轻患者医疗负担，值得临床推广应用。