多奈哌齐联合司来吉兰治疗阿尔茨海默病的临床效果

杨华清

阿尔茨海默病(AD)主要是指中枢神经系统发生病变后而出现的一种痴呆性表现，以老年作为主要人群，对认知功能及各类身体功能均造成较大的影响[1]。在当前临床工作中，治疗AD的方法仍以药物为主，可供选择搭配的方案较多[2]。现为进一步提高疗效，医院采用多奈哌齐联合司来吉兰治疗AD，其中多奈哌齐作为一种胆碱酯酶抑制类药物，可通过对乙酰胆碱酯酶进行阻断，提高乙酰胆碱在突触中的水平，借此改善患者痴呆程度的同时，在提高认知水平方面发挥较为显著的作用。报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2019年5月-2020年5月山东省新泰市人民医院收治的AD患者90例，采取随机数字表法分为观察组和对照组，每组45例。观察组男24例，女21例；年龄51～71(66.21±3.96)岁；病程2～5(3.21±0.65)年。对照组男25例，女20例；年龄52～73(65.62±4.34)岁；病程1～4(2.45±0.62)年。2组性别、年龄、病程等一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 选择标准 纳入标准：均符合《精神障碍诊断与统计手册》[3]中的相关标准；无严重心脑血管疾病、呼吸系统疾病及消化系统等疾病；视力及听力正常；患者或家属均签署关于本次研究的知情权同意书。排除标准：存在严重的精神类或神经系统疾病者；参与本次研究期间同时服用其他改善认知功能药物者；存在长期药物依赖史者；合并严重肝肾功能障碍者。

1.3 治疗方法 对照组采用盐酸司来吉兰片(山东绿叶制药有限公司生产，国药准字H20133055)5 mg口服，每天1次，随后根据患者的临床症状加减，最多加量至10 mg/d，每天分2次服用。观察组在对照组治疗基础上给予盐酸多奈哌齐片(江苏豪森药业集团有限公司生产，国药准字H20030471)5 mg口服，每天1次。2组均以14 d为1个疗程，连续治疗2个疗程。

1.4 观察指标与方法 比较2组的临床疗效、治疗前后认知功能及不良反应(消化道反应、口干舌燥、食欲减退等)发生情况。采用阿尔茨海默病评定量表—认知分量表(ADAS-Cog)[4]评价2组患者的认知功能，包括记忆、语言、操作能力和注意力4个方面，得分0～75分，得分越高说明患者的认知能力越差；采用简易智力状态检查量表(MMSE)评价2组患者的智力状态及认知功能缺损程度，包括时间定向力、地点定向力、即刻记忆、注意力及计算力、延迟记忆、语言、视空间，得分0～30分，得分越高认知功能越好。

1.5 疗效评价标准[5]显效：经过治疗后患者各项临床症状完全消失，各项指标恢复均正常；改善：经过治疗后患者各项症状及体征得到好转；无效：经过治疗后患者各项临床症状及体征无改善甚至恶化。总有效率=(显效+改善)/总例数×100%。

2 结 果

2.1 临床疗效比较 观察组临床总有效率高于对照组(91.11% vs.71.11%,χ2=5.874,P=0.015)。见表1。

表1 2组临床疗效比较 [例(%)]

2.2 治疗前后认知功能评分比较 治疗前，2组ADAS-Cog评分及MMSE评分比较差异均无统计学意义(P>0.05)；治疗28 d后，2组ADAS-Cog评分均低于治疗前，MMSE评分均高于治疗前，且观察组ADAS-Cog评分低于对照组，MMSE评分高于对照组，差异均有统计学意义(P<0.01)。见表2。

表2 2组治疗前后认知功能评分比较分)

2.3 不良反应比较 2组不良反应总发生率比较差异无统计学意义(χ2=0.212，P=0.645)。见表3。

表3 2组不良反应发生情况比较 [例(%)]

3 讨 论

AD作为临床上一类发病率较高的中枢神经系统慢性病，以海马及新皮质胆碱乙酰转移酶与乙酰胆碱水平显著降低为主要特点，致病原因较为复杂，起病也较为隐匿，早期诊断难度较大，通常可随着病情的进展而对患者的精神状态及认知功能造成较大的影响，严重威胁患者的生活质量[6]。当前绝大多数AD既往病例中，分析其出现较为明显的认知功能障碍原因是该病本身属于一种皮质性痴呆、大脑变性痴呆，这些痴呆多以认知缺陷为主要特征，有较为独特的不同于其他疾病类型的神经心理学缺陷模式，甚至有部分患者可表现出认知功能全面受损加之记忆能力减退等。因此，需要采取积极有效的方法治疗该病[7]。

司来吉兰作为一种具有较高选择性的单胺氧化酶B抑制类药物，其作用机制在于能够通过不断加强脑内的多巴胺功能，从而对神经元变性坏死产生较强的抑制作用，以缓解患者的病情[8]。但单一用药治疗的效果较差，无法有效控制病情进展，在应用上存在局限性。多奈哌齐为一种具有可逆性的乙酰胆碱酶抑制剂，治疗时可发挥以下药理作用：(1)胆碱酯酶抑制作用：多奈哌齐能够发挥较强的剂量依赖性，对胆碱酯酶水解乙酰胆碱的过程产生较强的抑制作用，还能对脑组织内乙酰胆碱酯酶发挥较强的抑制作用，且持续性时间较长[9]。(2)神经元保护作用：多奈哌齐能够通过促进突触联系从而提高神经元之间的信息交流，同时增加基底前脑胆碱能神经元集中区域内胆碱能的表达水平，还可通过CREB信号转导通路增加海马齿状回新生神经元的存活水平。(3)减少炎性因子释放的作用：研究报道指出，小胶质细胞所介导的神经炎性反应能够引起不同程度的神经退行性变，因此，通过给予有效的抗感染及免疫抑制剂治疗能够有效改变因神经退行性病变引起的病理生理学进程。多奈哌齐不仅可对脑组织炎性反应产生较强的抑制作用，也可抑制全身炎性反应[10]。(4)促进能量生成的作用：结合以往临床操作经验发现，脑组织能量代谢障碍以及线粒体功能障碍被认为是AD的另一种原因，多奈哌齐能对腺苷酸活化蛋白激酶产生较强的活化作用，以此对神经元线粒体生成物及ATP的合成发挥较强的促进效果。(5)减轻β-淀粉样蛋白神经毒性的作用：AD在发生发展期间最重要的一种神经病理改变即以Aβ沉积作为核心，其中脑脊液Aβ作为疾病进展的标志物，多奈哌齐能明显减轻因Aβ沉积而引起的神经毒性。(6)改善脑血流量的作用：多奈哌齐能有效增加脑内血流量，使额极与大脑沟回内的表面局部脑血流量增加更加显著，以此促进认知功能的恢复[11]。该药物的药理学优势在于在血液当中的原形药物比重占25%左右，因多奈哌齐代谢产物无法顺利透过血—脑屏障，使脑组织当中的原形药物比例占90%左右[12]。另外，多奈哌齐的口服吸收效果较好，不容易受食物动力学及服药时间等诸多指标的影响，药效较为稳定[13]。在司来吉兰的基础上应用多奈哌齐能充分发挥较强的控制疾病进展，加强脑内多巴胺功能的目的，以此获得较好的治疗效果[14]。

本研究结果显示，采用多奈哌齐联合司来吉兰治疗的观察组临床总有效率高于对照组，提示联合用药能有效改善患者的各项临床症状及体征，减缓疾病的进展，改善预后。本研究中认知功能评估采用ADAS-Cog及MMSE作为评价指标，其中ADAS-Cog结合AD患者的认知损害特点制定，被认为是当前临床工作中最为常用且受到认可的认知功能评价工具之一，相比于MMSE而言更加适用于评价AD患者认知功能[15]。结果可见，实施不同方案治疗后与治疗前相比，ADAS-Cog及MMSE评分均得到明显改善，但多奈哌齐联合司来吉兰的用药方案在改善认知功能方面更具优势，提示多奈哌齐联合司来吉兰治疗AD可将中枢神经内的乙酰胆碱维持在一个稳定的水平，改善患者的认知功能，与以往研究报道基本一致[16]。另外，2组不良反应总发生率比较差异无统计学意义，证实司来吉兰是一种可长期使用的安全性较高的药物。

综上所述，多奈哌齐联合司来吉兰治疗AD的临床疗效较好，可有效改善认知功能，未增加不良反应，安全性得到保障。但值得注意的是，尽管有大量的研究证实多奈哌齐治疗AD的效果突出，但样本量有限，且用药剂量并不统一，本研究同样并未对不同剂量多奈哌齐治疗该病的效果展开进一步分析，存在缺陷。在今后的研究中可不断扩大研究样本量，延长观察时间，将本次研究作为基础，增加对不同剂量多奈哌齐治疗效果的研究，以更好地探讨司来吉兰与多奈哌齐联合用药的优势性。