芪苈强心胶囊辅助治疗射血分数中间值心力衰竭的临床效果

刘正科，邓杰，武琼，姜少燕

心力衰竭是指由于心脏结构和(或)功能异常导致心室舒张或收缩功能受损，引起以组织灌注不足和外周组织水肿为典型表现的临床综合征，是各种心脏疾病的严重阶段或终末阶段，随着人类生活质量的提高和寿命的延长，心力衰竭的发病率及病死率均逐年增高。随着对心力衰竭的不断深入研究，2016年ESC指南[1]按照心力衰竭的不同发病机制等因素，进一步细化了心力衰竭的分类，首次提出了射血分数中间值心力衰竭(heart failure with midrange ejection fraction，HFmrEF)这一概念，即左室射血分数(LVEF)40%～49%的心力衰竭,占心力衰竭患者的10%～20%。2018中国中国心力衰竭诊断和治疗指南也采纳了这一分类方法[2]。HFmrEF的发病年龄、病理生理机制与射血分数保留心力衰竭(HFpEF)、射血分数减低心力衰竭(HFrEF)均不同，治疗方案、治疗效果和预后亦不同[3]。与HFpEF比较，HFmrEF平均发病年龄更小，男性多见[4]；与HFrEF相比，HFmrEF平均发病年龄更大(HFmrEF为77岁，HFrEF为72岁)，女性多见(HFmrEF女性占49%，HFrEF女性占37%)[5]。研究发现，标准西药治疗HFmrEF对改善HFmrEF患者长期预后没有明确证据。芪苈强心胶囊具有益气温阳、活血通络、利水消肿等功能,是一种治疗心力衰竭的特色中药，Li等[6]发表于《美国心脏病学会杂志》的随机对照试验(RCT)，证实芪苈强心胶囊在慢性心力衰竭(CHF)患者中有良好疗效。基础研究同样证实芪苈强心胶囊治疗CHF的良好疗效及安全性[7-10]。目前对芪苈强心胶囊治疗HFmrEF的临床研究较少,本研究观察芪苈强心胶囊辅助治疗HFmrEF的临床效果。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选择2017年8月-2019年7月于青岛大学附属心血管病医院住院的HFmrEF患者100例，按照随机数字表法分为研究组和对照组，每组50例。2组患者临床资料比较，差异均无无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。见表1。本研究已通过医院伦理委员会批准，患者或家属均自愿参加本研究并签署知情同意书。

表1 2组患者临床资料比较 [例(%)]

1.2 选择标准 纳入标准：(1)符合《中国心力衰竭诊断和治疗指南 2018》[2]HFmrEF诊断标准：入院时血浆N端B型脑利钠肽前体(NT-proBNP)升高或有心力衰竭的临床症状和(或)体征，如呼吸困难、运动耐力明显下降和(或)肺部啰音、水肿等，结合辅助检查等，由主治医师以上诊断为心力衰竭；(2)超声心动图显示LVEF为40%～49%；(3)年龄40～80岁。排除标准：(1)急性心肌梗死、先天性心脏病、原发性肺动脉高压或合并其他机械性梗阻因素；(2)心源性休克、难以控制的恶性心律失常或其他血流动力学障碍者；(3)严重感染、肿瘤、创伤、结缔组织病及严重肝肾功能不全患者。

1.3 治疗方法 对照组根据合并冠心病、高血压等心血管基础病及钠水潴留情况常规给予阿司匹林肠溶片、氯吡格雷抗血小板聚集，他汀类药物调脂、稳定斑块，口服硝酸酯类药物扩冠、改善心肌供血，呋塞米联合螺内酯利尿、减轻心脏负荷，美托洛尔缓释片减慢心率、减轻心肌耗氧、心脏负荷，培哚普利或缬沙坦(培哚普利不能耐受时)降压等，根据病情需要调整药物。研究组在常规治疗的基础上联合芪苈强心胶囊(石家庄以岭药业股份有限公司生产，国药准字 Z20040141，规格：0.3 g/粒)4粒口服，每天3次。2组均治疗28 d。

1.4 观察指标与方法 (1)比较2组患者治疗前后心功能指标[LVEF、左室舒张末期内径(LVEDd)、6 min步行试验距离(6MWD)、NT-proBNP]；(2)治疗后，比较2组患者不良反应。

2 结 果

2.1 治疗前后心功能指标比较 治疗前，2组患者LVEF、LVEDd、6MWD、NT-proBNP水平比较，差异均无统计学意义(P>0.05)；治疗后，2组患者LVEF均高于治疗前，LVEDd、NT-proBNP水平均低于治疗前，6MWD均大于治疗前，且研究组改善幅度大于对照组(P<0.01)。见表2。

表2 2组患者治疗前后心功能指标比较

2.2 不良反应比较 研究组患者出现低钠5例，低钾6例，尿酸升高12例，肌酐升高2例；对照组患者出现低钠6例，低钾6例，尿酸升高11例，肌酐2例。2组患者不良反应总发生率均为50.00%，差异无统计学意义(χ2=0.000，P=1.000)。见表3。2组患者不良反应程度均较轻，未给予特殊处理。

表3 2组不良反应比较 [例(%)]

3 讨 论

HFmrEF曾被归类为HFpEF，因其介于HFpEF和HFrEF之间，也曾被称为边缘地带心力衰竭、灰色地带心力衰竭、临界HFpEF，随着对心力衰竭的深入研究发现HFmrEF的临床表现、血清标志物特点、心脏结构及功能变化介于HFpEF和HFrEF之间，但其基础病因、年龄结构、性别比例、预后差异与HFpEF和HFrEF均不同[5，11-13]。相关研究发现，HFmrEF占所有心力衰竭总数的10%～20%[11-12]，HFmrEF组患者年龄较大，冠心病更多见[14]，考虑合并冠心病的HFmrEF可能为HFrEF的早、中期阶段[15-16]。一项关于老年心力衰竭人群的研究发现，HFmrEF患者的全因病死率介于HFrEF和HFpEF之间[17]。因此2016 ESC和2018中国指南均将HFmrEF分为单独一类。近几年，随着新型药物的出现、非药物治疗手段的发展，HFrEF的治疗取得了很大进步，患者的生活质量和长期预后得到明显改善，全因病死率呈下降趋势[17]，但HFmrEF的患病率却呈不断上升的趋势。HFmrEF患者的预后与其LVEF关系密切，LVEF<45%患者中，LVEF每下降10%，其全因病死率上升39%，而LVEF>45%的患者中，全因病死率、心血管相关死亡相对稳定，并没有因LVEF增加而明显升高[11]。研究显示，HFmrEF与HFrEF有相似的住院率，但HFmrEF生存率略高于HFrEF[18]。目前针对HFmrEF西药治疗的临床研究中，对HFmrEF患者使用β受体阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂、醛固酮受体拮抗剂均基于对共病的治疗，共病之外使用未获得预期效果[11-12，19]。基于此，ESC和中国心力衰竭指南对HFmrEF的治疗推荐[1-2]，强调对该类患者进行心血管和非心血管共病筛查，通过对存在的共病进行积极有效的干预治疗，以期改善心力衰竭的症状、生活质量和预后。利尿剂仅用于减轻HFmrEF患者的钠水潴留症状，提出的HFmrEF治疗目标：(1)减轻淤血，缓解水钠潴留症状；(2)有效干预共病，包括控制高血压、预防心动过速、减轻心肌缺血、维护心房收缩功能、改善心室舒张功能、预防和治疗心肌纤维化、左心室肥厚[20]。HFmrEF作为单独一种类型心力衰竭，其发病率虽没有HFpEF和HFrEF高，但其可能是HFpEF和HFrEF进展或好转的过渡阶段，并且病死率较高、预后欠佳，不容忽视。目前仍缺乏对HFmrEF有循证证据的治疗药物。如何在治疗共病的基础上改善HFmrEF患者的症状、生活质量及长期预后是当前学者面临的难题。

天然植物药物防治疾病有悠久的历史，在西药尚无有效治疗策略的情况下，立足中医理论探讨天然植物药物治疗HFmrEF的方法意义重大。研究表明，芪苈强心胶囊联合重组人脑利钠肽治疗HFmrEF疗效显著[21]。已有基础研究在细胞分子水平证实芪苈强心胶囊具有抑制心肌重构、延缓心功能恶化的作用[22]。动物实验通过对心肌梗死后心力衰竭大鼠研究发现，芪苈强心胶囊可明显改善该类大鼠的左心室收缩功能，肺重量明显减轻，肺组织Ⅰ型胶原蛋白含量降低，肺组织胶原面积减少，肺小动脉肌化程度降低，证明芪苈强心胶囊对心肌梗死后心力衰竭大鼠的肺结构纤维化有确切治疗效果，其机制有可能是芪苈强心胶囊影响了TGF-13I 1/Smad3信号通路[23]。已有临床观察证实芪苈强心胶囊可提高HFrEF患者的运动耐量[6]。一项纳入488例合并冠心病、高血压的心力衰竭患者研究发现，芪苈强心胶囊较对照组疗效显著，在改善中医证候和心室收缩、舒张功能方面均有显著意义[24]。一项Meta分析结果表明在常规治疗的基础上加用常规剂量芪苈强心胶囊有助于提高心力衰竭患者的6MWD和生活质量[25]。本研究结果显示，研究组对6MWD、NT-proBNP、LVEF、LVEDd改善程度均优于对照组，在常规药物治疗的基础上给予芪苈强心胶囊可更有效地提高患者的左室收缩功能及运动耐力，表明与常规治疗HFmrEF方法相比，联合芪苈强心胶囊治疗HFmrEF可显著改善患者的各项身体指标，提升患者生活质量，并通过缩小LVEDd改善HFmrEF患者长期预后。

综上所述，在常规治疗基础上加用芪苈强心胶囊有助于改善HFmrEF患者的心功能，无明显不良反应。本研究由于纳入样本量偏少，干预时间短，观察周期不长，缺乏主要不良心血管事件、心血管死亡、全因死亡等硬终点统计，尚需进行大样本、高质量的RCT研究，进一步证实芪苈强心胶囊治疗HFmrEF的疗效及安全性。