59例热毒宁注射液致儿童皮肤系统不良反应报告分析

刘力亨，裴东根

(南京医科大学附属儿童医院，江苏南京 210000)

热毒宁注射液为2005年8月上市的纯中药制剂，由栀子、金银花、青蒿等提取精制而成，具有解毒、疏风、清热等作用，主要用于治疗上呼吸道感染(风热)所致高热、咳嗽、痰黄等症状，疗效较好[1]。随着对热毒宁注射液在儿科临床应用中疗效的认可[1-2]，用量不断增加，与此同时，其药品不良反应(ADR)报道也逐渐增多。一方面由于儿童各器官、生理功能尚未成熟，免疫功能较差，对外界侵袭的防御能力比成人低；另一方面由于儿童药物代谢酶分泌不足或缺少，肾功能发育不完善，对药物的清除差，受不良反应的影响和危害亦会更加严重[3]。临床上对热毒宁不良反应报道有过敏反应、过敏性休克、皮肤及附件损害、血尿、急性喉头水肿等，其中皮肤及附件损害为其主要不良反应[4-7]，故为促进热毒宁的临床合理使用，减少不良反应的发生，对我院2015年1月至2019年8月收录的59例热毒宁注射液皮肤系统ADR报告进行回顾性分析，以了解我院热毒宁所致皮肤系统ADR的特点及其一般规律，为临床合理用药与针对ADR的药物治疗提供参考。

1 资料与方法

1.1 资料来源

临床数据来源于南京医科大学附属儿童医院2015-2019年通过ADR管理平台上报的ADR报告，从中检索出由热毒宁所致的59例儿童皮肤系统ADR报告。本文提及的热毒宁的生产厂家为江苏康缘药业股份有限公司，批准文号为国药准字Z20050217。

1.2 方法

1.2.1 检索方法 登入ADR管理平台，通过ADR已报告板块，选取通用名称“热毒宁”检索我院2015年1月至2019年8月临床数据，进行逐条记录，从中筛选出皮肤系统ADR。

1.2.2 观察指标 按照患者的性别、用药方案(包括给药剂量与途径)、年龄、临床表现和后期处理等进行统计分析。

2 结果

2.1 患儿年龄、性别及过敏史

在ADR报告系统中共检索出热毒宁注射液与皮肤系统相关的ADR 59例，所有病例的ADR的关联性评价均为“很可能”及以上。59例ADR患儿中，男37例，女22例，男女比例为1.68 ︰1；平均年龄为4.3岁，其中 1～3岁 29例，4～6岁17例，>6岁13例；具有药物过敏史2例，无药物过敏史47例，药物过敏史不详10例。见表1。

表1 热毒宁注射液致ADR的一般情况 例

2.2 热毒宁注射液用法用量与皮肤系统ADR出现时间

59例ADR患儿的给药方式均是静脉滴注，不同的药物用量所致ADR发生例数及ADR发生时间见表1。给药方式为静脉滴注发生ADR的时间在2 h内所占比例可高达71.19%，可能与静脉滴注致血药浓度迅速上升有关。另外，59例ADR患儿热毒宁注射液的用量均≤10 mL。

2.3 联合用药

59例ADR报告中，联合用药31例，其中联用抗生素18例(青霉素类2例，红霉素类5例，头孢菌素类 11例)、氨茶碱4例、止咳祛痰8例[盐酸氨溴索口服液(沐舒坦)2例，盐酸氨溴索注射液(伊诺舒)3例，溴己新3例]、电解质补充液4例、注射用维生素 6例(注射用维生素B 2例，注射用维生素C 4例)。

2.4 皮肤系统ADR

热毒宁注射液所致皮肤系统ADR主要以一般型、斑疹及红斑丘疹型的药疹为主，共86.44%，同时伴随发热、伴口腔疱疹、瘙痒、呕吐和烦躁不安等症状。另外，重症多型红斑药疹5例，占8.47%；荨麻疹3例，占5.08%，其属于热毒宁注射液新的ADR。见表2。

表2 皮肤系统ADR表现

2.5 转归

所采集的ADR病例均为2015-2019年于我院就诊的患儿。在发生ADR后，停用可疑药品，并给予地塞米松注射液、异丙嗪注射液、异丙嗪注射液、肾上腺素、氯雷他定片等对症抗过敏处理，严重者给予甲泼尼龙注射剂静脉滴注，治疗后均好转出院。

3 讨论

3.1 ADR发生的相关影响因素

在我院已上报的59例热毒宁所致皮肤系统ADR中，男性数量多于女性。皮肤系统ADR在儿童各年龄段均有发生，且发病年龄<6岁儿童居多，与此年龄段抵抗力有关，同时低龄儿童各系统发育仍未完全成熟，肾脏排泄功能较大龄儿童有所差别，热毒宁注射液及其代谢物在体内的代谢时间延长，容易造成蓄积，继而引发ADR。在本回顾性分析中，热毒宁注射液的使用剂量为4～10 mL/d，剂量5.0～7.5 mL/d发生ADR的比例最高，根据说明书推荐用量，并未超剂量用药。另本研究分析的病例中仅2例患儿有过敏史，由此表明临床医护人员忽视了患儿过敏史及其过往用药史。本研究结果显示，用药后出现ADR例数最多的时间段是2 h内，占71.19%，可能与热毒宁注射液的给药方式相关，静脉给药途径可通过体循环使药物迅速分布全身[4]，同时，也伴随ADR发生的可能性加大，在所发生的59例皮肤系统ADR中，发生部位遍及全身，有脸部、四肢、头皮、背部、腹部等等，而发生时间多见于输液期间。

3.2 联合用药

热毒宁注射液说明书中明确指出：单因素分析显示，ADR的发生与用药总量、联合用药等因素相关，在是否有联合用药因素中，抗微生物药大环内酯类药物差异有统计学意义。多因素分析显示，用药总量、有无联合用药差异有统计学意义，相对危险度的估计值分别为1.248、1.890，95%CI为(1.054，1.479)、(1.001，3.566)，二者的风险分别增加24.8%、89.0%。有文献报道热毒宁注射液与抗生素联用引起药疹、腹痛和呕吐等不良反应[8-9]。在本研究中，存在两药联用及多药联用，其中以联用抗生素为最多，因此联合用药时请谨慎选择联合药物。

3.3 ADR临床表现与转归情况

热毒宁注射液发生的皮肤系统ADR的表现以各种形态的药疹为主，最常见的是一般型、斑疹型及红斑丘疹型，严重程度不一，停用热毒宁并给予地塞米松注射液、异丙嗪注射液、肾上腺素、氯雷他定片等对症抗过敏处理后症状缓解。多数患儿伴有其他症状，尤其是瘙痒，应引起临床重视并及时给予抗过敏药物治疗。在重症药疹发生前常有以下表现：发热、皮肤发红、全身皮肤瘙痒、散在性小丘疹，如没有引起足够重视则会进一步发展成为剥脱性皮炎。发热、呕吐与烦躁不安在伴随症状中较多出现，但临床中不能忽略此类症状，亦有皮肤ADR加重的可能性。另外，59例患儿中3例为荨麻疹患儿，属新类型皮肤系统ADR，停药并分别给予盐酸异丙嗪治疗后症状缓解。

3.4 热毒宁注射液不良反应的防范

由于热毒宁中药成分复杂及其在临床的ADR频发，一般在病情较轻情况下不建议儿童使用，<1岁儿童规定不能使用；若病情需要对>1岁儿童使用时，务必做好以下措施：(1)临床医师首先必须了解中药注射剂的潜在不良反应，开具处方前详细询问患儿药物过敏史，尤其是中药制剂相关病史，并且体质较差患儿应尽可能避免使用以减少ADR发生；(2)热毒宁注射液的中药成分复杂，含有多种提取物，故各中药成分质量将直接关系到中药注射剂质量，且制备提纯过程中杂质控制不合格也将影响药品质量，所以需要关注中药材来源，抓好生产质量管理，保证药品质量；(3)药物相互作用常常导致ADR，临床使用中尽可能避免与抗菌药物、其他抗病毒药物及损害肾功能的药物的联合应用，同时，药物应现配现用，使用单独的输液管滴注防止前后输液药物混合，且按照说明书选择溶媒，以减少ADR发生的可能性；(4)药师对开具的处方严格把关药物用量与用法，在药物剂量选择上，应从药物小剂量开始，而后逐渐加大剂量，且滴注速度不宜过快；(5)用药前告知患儿家属可能发生的ADR，以便在发生可疑ADR时及时沟通与处理，用药期间可嘱患儿多喝水，以此促药物排泄；(6)一旦出现ADR，应及时停用热毒宁注射液，首选抗过敏药肌肉注射治疗，同时辅以氯雷他定片等对症治疗。