17例儿童川崎病休克综合征的临床分析

李晨 ，仇慧仙，吴蓉洲，褚茂平

(1.浙江大学医学院附属儿童医院，浙江杭州 310051；2.温州医科大学附属第二医院，育英儿童医院，温州医科大学心脏发育与转化医学研究所，浙江温州 325000)

川崎病(Kawasaki disease，KD)是一种以全身中小动脉炎为主要病理改变的疾病，通常以发热、颈部淋巴结肿大、皮疹、口唇改变、指(趾)端改变、眼红为主要临床表现，部分患者可以累及心血管、消化系统、肾脏等系统，出现相应的并发症[1]。发病年龄以6个月至5岁儿童为主。Dominguez S R等[2]在2008年报告了少数KD患者在疾病急性期出现血压下降，甚至在起病初就以休克为主要表现。Kanegaye J T等[3]在2009年将这种血流动力学不稳定的KD定义为川崎病休克综合征(Kawasaki disease shock syndrome，KDSS)，指KD且收缩压持续低于该年龄正常收缩压低值的20%及以上，或临床上出现低灌注者。根据目前已发表的文献报道，各地区KDSS发病率略有差异，范围为1.9%～7.0%[3-7]。KDSS引起血流动力学改变的原因尚不明确，同普通的KD患者相比，KDSS患者的病情更为危重。然而由于发病率低，国内外各地区的相关研究不多，且仅限于病例报告或小样本临床研究，目前尚无统一的临床指南供参考。本研究结合温州医科大学附属第二医院KD住院患儿资料，探究KDSS患儿的临床表现特点、早期识别、治疗方案以及预后。

1 资料与方法

1.1 研究对象

收集2009年1月至2016年6月在温州医科大学附属第二医院住院的KD患儿，均符合2009 年Kanegaye J T等[3]提出的KDSS诊断标准：持续性的收缩压过低[新生儿<60 mm Hg，1月龄～1岁<70 mm Hg，>1～10岁<(70+2×年龄)mm Hg，10岁以上<90 mm Hg]，收缩压持续低于该年龄正常收缩压低值的20%及以上，临床上出现低灌注(心动过速、毛细血管充盈时间延长、肢端凉、少尿等)，同时接受过扩容或者血管活性药物治疗的KD患儿。以上患儿构成病例组即KDSS组。同时为每例KDSS患儿选取同期住院的非休克KD患儿4例作为对照组即KDC组，选择方式为住院日期最接近的4例非休克川崎病患儿。所有患儿均符合2004年美国儿科学会和心脏病学会制定的KD诊断标准[8]。丙种球蛋白无反应型KD定义为KD患儿接受丙种球蛋白治疗48 h后体温仍>38.5 ℃者[8]。

1.2 方法

使用病案管理系统收集患儿资料，包括KDSS组和KDC组所有患儿的基本资料(年龄、性别、住院时间等)；KDSS组丙种球蛋白及扩容治疗前的实验室检查[白细胞计数、中性粒细胞比率、丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天门冬氨酸氨基转移酶(AST)、血小板计数、血红蛋白、 C反应蛋白(CRP)、红细胞沉降率、白蛋白、血钠、凝血功能、氨基末端脑钠肽(NT-proBNP)、肌钙蛋白等]、丙种球蛋白无反应发生情况，丙种球蛋白治疗前超声心动图[包括冠状动脉情况、左室射血分数(EF)值、各瓣膜反流等情况]；KDC组患儿的临床表现、血压、休克发生时机、休克持续时间、治疗方式[静脉注射免疫球蛋白(IVIG)和血管活性药物使用情况]。

1.3 统计学方法

2 结果

2.1 一般资料

共选取2009年1月至2016年12月诊断为KD且病例资料完整的住院患儿1 017例，其中符合KDSS诊断的17例，占1.7%，略低于相关文献报道水平。将KDSS组患者和KDC组患者的基本特征进行比较，KDSS通常发生在大年龄组的患儿，KDSS组与对照组年龄比较为64.7(49.6，90.0)个月vs25.3(14.2，45.0)个月(P<0.01)；KDSS组与对照组住院时间比较为14(10,18)dvs9(7,10)d(P<0.01)；不同于一些临床研究报道的KDSS以女性患者为多，本研究中两组患者在男女性别比较差异无统计学意义(P>0.05)；17例KDSS患者中，16例(94.1%)曾被收入ICU中治疗。另外，整个病程中KDSS组表现为完全KD的概率为88.2%(15/17)，高于对照组的79.4%(54/68)，但两组比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 研究对象的基本特征

2.2 两组患儿临床表现比较

入院诊断发现，17例患儿中的4例在入院时即表现为休克并收入ICU治疗，8例患儿被诊断为KD或KD可能且收入儿童心血管科，5例患儿入院时未被诊断为KD而被收入其他儿童病区治疗。对于KD典型的5项临床表现，两组患儿眼红、皮疹、口唇改变、四肢改变发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)，而KDSS组患儿较KDC组更易出现淋巴结肿大(P<0.05)。除外KD典型的5项临床表现，KDSS组患儿腹痛发生率高于KDC组(P<0.05)，约1/3的KDSS患儿出现了腹痛，提示胃肠道损害较重。KDSS的其他临床表现：2例患儿出现了肢体活动障碍，2例患儿出现了嗜睡，1例患儿出现头晕，1例患儿出现尖叫，1例患儿出现惊厥；1例患儿出现了一过性晕厥。见表2。

表2 两组患儿临床表现比较 例

2.3 治疗措施

KDSS组患儿休克的时机多为发热后5.0(4.0，5.5)d，仅1例患儿通过液体复苏后休克得到纠正，16例患儿(94.1%)需要使用血管活性药物维持正常血压。血管活性药物的种类为多巴胺、多巴酚丁胺或肾上腺素，部分患儿同时使用两种血管活性药物，血管活性药物疗程多为3(3，4)d。所有KDSS患儿均接受了大剂量IVIG治疗，IVIG治疗时机多为发热后6(5，6)d，即休克发生的当天或后1天。同KDC组相比，KDSS组患儿更易发生丙种球蛋白无反应(P<0.05)，并接受了第2剂丙种球蛋白治疗。17例KDSS患儿中，9例患儿接受了单剂 2 g/kg 丙种球蛋白24 h内输注的用法，其中2例出现了对丙种球蛋白无反应，另外8例患儿接受了2剂1 g/kg丙种球蛋白48 h内输注的用法，其中1例出现了对丙种球蛋白无反应，两种用法间丙种球蛋白无反应发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)，所有患儿心脏B超提示EF值<55%的患儿均接受了2剂1 g/kg的用法，见表3。所有患儿诊断为KDSS后均在急性期予以大剂量阿司匹林30～50 mg/(kg·d)口服。本研究17例KDSS患儿中，共7例患儿曾在急性期使用过糖皮质激素治疗，其中6例接受小剂量短疗程激素治疗，在使用丙种球蛋白后未再使用激素治疗；1例患儿病情危重由于第1次使用丙种球蛋白无反应，慎重考虑后使用了大剂量甲泼尼龙冲击治疗，使用后体温仍反复，心脏超声提示冠状动脉瘤样扩张，患儿在使用第2剂丙种球蛋白后热退。

表3 治疗措施

2.4 两组患儿实验室检查指标比较

同KDC组相比，KDSS组患儿白蛋白值、血钠和血钾降低；KDSS组中白蛋白<30 g/L即出现明显的低蛋白血症者占29.4%(5/17)，同KDC组13.2%(9/68)相比发生率更高，差异无统计学意义(P>0.05)。KDSS组患儿中性粒细胞数、中性粒细胞比率、ALT、AST、D-二聚体、纤维蛋白原、CRP较KDC组升高；KDSS组中肌钙蛋白升高率高于KDC组(P<0.01)；KDSS组患儿的氨基末端脑钠肽较KDC组患儿升高(P<0.01)；KDSS组血小板计数较KDC组降低(P<0.01)。见表4。

表4 两组患儿的实验室检查指标比较

2.5 两组患儿心脏超声检查结果比较

本研究收集了患儿急性期心脏B超结果，心脏超声采用PHILIPS Elite超声机进行。发现KDSS组较KDC组更易发生冠状动脉扩张(47.0%vs20.6%，P<0.05)，而在冠状动脉瘤样扩张的发生上，两组差异无统计学意义(5.9%vs1.5%，P>0.05)。KDSS组患儿EF值低于KDC组，对于EF值显著下降者(EF<55%)，KDSS组高于KDC组(29.4vs0，P<0.01)，提示心脏收缩功能较对照组下降。KDSS组患儿心脏超声均在休克发生前后 2 d 内执行，对于5例EF值下降的患儿，3例心脏B超检查在休克发生前，另外2例心脏B超检查在休克当天，提示EF值的下降在疾病早期就可出现。KDSS组患儿更易发生瓣膜反流(轻度或以上)，包括二尖瓣、三尖瓣和主动脉瓣。两组患儿心包积液发生率比较差异无统计学意义。见表5。

表5 两组患儿超声心动图结果比较

2.6 KDSS的早期识别及预后

目前国内外尚无KDSS的预测评分系统。KDSS组患儿氨基末端脑钠肽的中位数为KDC组的10倍，通过氨基末端脑钠肽预测KDSS的ROC曲线图显示，曲线下面积为0.94，提示氨基末端脑钠肽能作为较好的预测KDSS发生的指标(图1)。本研究17例KDSS患儿中，符合以下几点：(1)氨基末端脑钠肽>6 300 pg/mL(由于更注重特异性，故在ROC曲线上选取了这一具有高特异度和较高灵敏度的截点)。(2)肌钙蛋白Ⅰ>0.034 ng/mL。(3)EF<55%三项中至少一项者共13例(13/17，76.5%)，而KDC组为5例(5/68，7.4%)；KDSS组符合至少两项者7例(7/17，41.2%)，对照组为0例；KDSS组同时符合三项者4例(4/17，23.5%)。相对于两组间炎症指标的对比，心脏损伤指标的改变更加显著且相对具有特异性。17例患儿经过及时的治疗后，病情都趋于稳定，无死亡病例。急性期所有患儿在大剂量静脉应用丙种球蛋白和血管活性药物后，血压均稳定于正常范围内，在恢复期的治疗随访过程中，所有患儿心功能均可恢复至正常，氨基末端脑钠肽、肌钙蛋白Ⅰ等逐渐恢复正常，冠状动脉损伤、瓣膜反流等情况也均逐步好转，且后期冠状动脉瘤发生率没有增加。一些研究的小样本随访也提示预后良好[5-7]。

图1 通过氨基末端脑钠肽预测KDSS发生的ROC曲线图

3 讨论

本研究结果显示，KDSS患儿均有不同程度的血压下降，大部分需使用扩充血容量或(和)使用血管活性药物维持血压。本研究结果显示，KDSS多发于年龄稍大的儿童，通常休克发生于病程的第5天左右，绝大多数患儿被收入ICU治疗，全身各系统炎症反应程度及相应系统临床表现更为严重，并且丙种球蛋白无反应的发生率和冠状动脉损害发生率均较普通KD患儿更高。临床表现上，除了KD 5个典型症状、体征外，其他系统也更容易受到累及，其中以胃肠道最为突出，1/3左右的患儿出现了明显的腹痛，这可能是由于炎症反应剧烈，累及胃肠道血管导致；而呼吸系统、循环系统、神经系统等也可受到累及，KD的病理改变为全身血管炎症，主要累及中小血管，而其他系统的累及也可能是由于相应部位血管炎症导致。治疗上，大剂量IVIG作为KD特效治疗药物，通过下调炎症因子水平、中和细菌或其他病原微生物的超级抗原、抑制自身抗体产生、减轻免疫反应等，从而在KDSS中发挥治疗作用[9-10]。单单补充血容量往往无法完全纠正休克，所有患儿在血管活性药物的应用下，血压可维持于正常范围，血管活性药物通过收缩血管、增加心脏输出等作用帮助维持血压。所有纳入研究的患儿都及时接受了IVIG治疗，可能因KDSS患儿免疫紊乱及炎症反应更剧烈，更易导致丙种球蛋白无反应的发生。

KD致血压下降的原因目前尚不明确，本研究发现可能与心脏收缩功能异常、心肌损害、严重的血管炎所致持续的毛细血管渗漏及炎症细胞因子调节异常有关。肌钙蛋白Ⅰ是临床常用的反映心肌损害的敏感指标，通常0.034 ng/mL为儿童心肌损伤的临界值[11]。普通KD中，肌钙蛋白Ⅰ显著升高者并不多[12]，本研究结果显示，KDSS组中出现肌钙蛋白Ⅰ升高率显著高于KDC组，提示KDSS患儿更易出现心肌损害。氨基末端脑钠肽前体(NT-proBNP)通过利尿、利钠和扩张血管作用，对血压、血容量以及水、钠具有调控作用，它是反映早期心功能不全较敏感的指标[13]。KDSS患儿血中NT-proBNP水平升高，显著高于对照组，可能和心肌及心内膜炎症致局部心肌缺血及各种炎症因子的刺激有关[14-15]。单因素分析显示，KDSS组患儿左室EF值的平均值较KDC组明显降低，提示KDSS组患儿存在心脏收缩功能障碍，更易出现急性心力衰竭。Kanegaye J T等[3]亦报道过部分KDSS患儿急性期出现心脏收缩功能障碍。有文献报道，促炎细胞因子的过度表达可致心肌收缩功能障碍从而导致血压下降[16]。

结合上述研究结果，本研究认为KD患儿的心脏损伤可能是导致休克发生的可能因素，而低EF值、肌钙蛋白Ⅰ、NT-proBNP水平的显著升高可能成为预测KDSS发生的高危因素，这些指标的显著异常可以帮助早期识别、及时诊断KDSS。Flynn E等[17]通过心脏B超监测，认为急性期降主动脉的舒张期返流可能是导致休克发生的重要原因。本研究发现KDSS组患儿瓣膜反流(二尖瓣、三尖瓣和主动脉瓣)的发生率均高于对照组，但未见严重程度的反流。Lin Y J等[18]报道，KDSS患者冠状动脉病变相较于毒性休克综合征患儿更高，可作为鉴别两者的有力证据；Gámezgonzález L B等[19]报道了11例KDSS患者，38%的患者出现了冠状动脉瘤。而本研究结果显示，KDSS组患儿冠状动脉损伤较KDC组亦更加严重，但冠状动脉瘤的发生率两组比较差异无统计学意义，需增加病例量来进一步探究。值得注意的是，KDSS组患儿血小板计数显著低于KDC组，且部分患儿血小板计数<100×109/L，而大多数情况下，KD患儿血小板计数升高，而血小板减少可能是弥漫性血管内凝血的征兆，并且是冠状动脉损害的危险因素。

更为严重的炎症风暴及机体的免疫反应异常也可能共同导致了休克的发生和发展[3，6，20]。本研究发现，KDSS组患儿的血CRP、中性粒细胞绝对值、中性粒细胞比值较KDC组升高，提示KDSS组患儿体内各系统炎症反应更剧烈。KDSS组ALT、AST水平较KDC组升高，ALT水平升高可能的因素是在急性期，激活的自然杀伤细胞在肝窦中聚集，引起肝细胞的损伤；也可能的原因是胆囊及胆总管的血管炎引起炎症导致胆囊积水，胆道阻塞导致转氨酶及胆红素等升高；急性期白细胞介素(IL)-1、IL-6、肿瘤坏死因子(TNF)-α升高引起的免疫损伤可能也是导致ALT升高的原因[21]。而严重的胃肠道血管炎也可能是引起KDSS患儿腹痛的主要原因。AST主要存在于心肌细胞、肝细胞中，其升高除了提示存在肝功能损害外，也提示心脏的受损。严重的血管炎症反应可导致血管渗透性增加。本研究结果显示，KDSS 患儿白蛋白水平及血钠、血钾浓度比普通KD患儿低，可能与血管炎症导致蛋白质渗漏及急性期体内的水钠潴留有关。毛细血管持续渗漏可致血浆外漏、白蛋白水平下降，进而导致血管血容量下降、血管塌陷、血压下降[22-23]，这些可能在心脏受损的基础上进一步促进了休克的发生发展。

KDSS是KD的一种严重表现形式，可能有多种因素共同促进其发生和发展。经过及时的血管活性药物和大剂量IVIG治疗后，患儿病情都趋于稳定，无死亡病例，且在后期随访过程中显示预后良好，但值得注意的是仍存在部分危重症病例。Zhang M M等[24]报道KDSS患者出现严重的交界性逸搏心律需植入临时起搏器；Ma L等[25]报道2例KDSS并发巨噬细胞活化综合征需激素以及免疫抑制剂治疗，甚至存在死亡病例[6]。故临床医师需重视对KDSS的早期识别。整个住院过程中KDSS组患儿表现为完全KD的概率与KDC组相比，无明显差异，但是在休克发生时，部分KDSS患者KD临床表现及体征尚不明显，临床医师有时难以在第一时间确诊，所以往往还需要借助一系列的实验室检查和心脏B超结果，以及咨询KD专家来协助早期识别、诊断以及给予及时治疗，避免严重并发症的出现。KDSS发病率较低，本研究病例数量不多，更精确的结果有待更大样本、多中心的研究进一步研究。