临床试验中电子知情和电子支付伦理审查经验与趋势探讨*

左 旭，李 悦，黄樱硕，邢荔函，崔 焱**

(1 首都医科大学附属北京友谊医院科技处， 北京 100050，zuoxulyxx@163.com；2 首都医科大学附属北京友谊医院研究型病房， 北京 100050)

知情同意是指受试者被告知可影响其作出参加临床试验决定的各方面情况后，确认同意自愿参加临床试验的过程。该过程应当以书面的、签署姓名和日期的知情同意书作为文件证明[1]。受试者保护作为临床试验中最基本的要求，伦理审查与知情同意则是保障受试者权益的重要措施。电子知情同意是指采用多元化电子媒体电子系统和程序，包括采用文本、图形、音频、视频、播客、被动或互动网站、生物识别器和读卡器去传达与研究有关的信息并获得知情同意记录[2]。受试者补助电子支付是利用信息化技术，通过第三方支付系统将临床试验中交通补助及其他补助通过电子支付的形式由申办方直接发放给受试者。目前我国虽然没有出台明确的法律法规支持临床试验中电子知情与电子支付的使用，但是其关键环节与技术，如电子签名等都得到了法律的支持与认可。从伦理审查视角来看，目前对于电子知情和电子支付在临床试验中的使用还没有明确的指南与规定，《涉及人的生物医学研究伦理审查办法》中明确项目研究者开展研究，应当获得受试者自愿签署的知情同意书，受试者不能以书面方式表示同意时，项目研究者应当获得其口头知情同意，并提交过程记录和证明材料，没有规定记录和证明材料的形式[3]，这给电子知情在我国临床试验的使用提供了广阔的空间，同时对于电子知情和电子支付的伦理审查也是一个挑战，目前这两个领域的伦理审查指南仍是空白，故此本文基于伦理视角对电子知情和电子支付的应用进行探讨，总结其在临床试验应用中伦理审查的相关经验。

1 电子知情和电子支付的应用现状

因电子知情相对于纸版知情来看有着易理解、易储存、方便受试者随时查阅等优势而在全球临床试验中逐渐被使用。美国分别在2012年和2014年使用电子知情同意平台签署电子知情同意书，在2014年将电子知情应用在生物样本库的使用中。2016年美国FDA发布关于使用电子知情同意的指南，其中定义了电子知情同意书的概念，该指南同时解答了关于临床试验中电子知情的15个问题，为电子知情同意在临床试验中的使用构建了系统蓝图。2013年，印度建议将视频-音频记录纳入临床试验研究的知情同意过程[4]。在我国，电子知情同意及签字已应用于疫苗接种、临床病案系统、预防接种门诊，有研究认为[5]电子知情同意书可以实现纸版知情同意需要的要素和过程，达到同样的效果。在北京友谊医院(以下称“我院”)应用的电子知情同意书，包括通过视频向受试者介绍什么是药物临床试验，以帮助受试者理解临床试验的性质、目的等。除此之外，在针对本临床试验的知情同意书中，将相对晦涩专业的入排标准、研究流程等通过图片、动画等可视化的呈现。国内电子支付主要集中在缴纳医疗费用的环节，有效地提高效率，实现就诊流程优化，提高患者满意度[6]。目前尚未有在临床试验中应用电子支付的实践。在我院临床试验中应用的电子支付，是根据我国的本土需求首创，依托第三方支付系统，通过信息化技术，实现数据脱敏，将受试者等其他补助通过电子支付的形式直接发放给受试者。

2 基于伦理视角电子知情和电子支付在推进临床试验进展作用的探讨

2.1 电子知情同意书内容可视化，形式丰富，通俗易懂

知情同意原则作为保障受试者权益重要措施之一，通俗易懂的语言能够使受试者更加清晰地了解临床试验的相关信息，从而作出决定。有研究结果显示[7]，某医院2011—2015年的知情同意书中，33.50%的药物临床试验存在告知不够全面，缺项20%～50%的项目达43.75%。知情同意书问题方面存在译文或专业术语较多，内容不清晰，风险告知、相关补偿以及承担费用告知不充分等。同时有调查表明[8]，30%～44%的参与者不理解他们所参与的临床试验中的关键信息。受试者的年龄、文化程度等方面层次不同，对于知情同意书的理解程度大不相同，对于一些过于繁杂、冗长、枯燥的知情同意书理解与接受程度不同，对于部分受试者冗长枯燥的文字不能够吸引受试者阅读并理解，甚至可能会给受试者带来不耐烦等情绪。电子知情同意通过视频、音频、动画、图片等多媒体的形式将知情同意书的内容传达给受试者，知情形式更加直观生动，便于受试者理解与接受。在知情同意过程中，如果对某一部分不理解，可以通过对多媒体材料反复调节阅读理解，如还不理解再与研究者进行咨询与探讨，避免出现签署知情同意书流于形式的情况。

2.2 电子知情同意书签署过程真实，更大程度保证数据保存真实性和完整性

有研究对2265份药物临床试验知情同意及签署进行了伦理分析，签署过程中存在受试者签署知情同意书未签署日期或者联系方式，并且时间不精确，签署日期晚于试验相关检查；家属、研究护士代替受试者签署知情同意书；知情同意签署后患者没有保存等现象[9]。首先，电子知情同意书签署过程能够尽量保证知情同意书签署的完整性，在阅读完知情同意书后由受试者本人或者其监护人签署姓名和日期，电子知情可以通过对于系统的设置保证签署的完整性，签署时间可以明确到分秒；其次，电子知情同意在保证签署真实性方面也有相对的优势，系统关于电子签名的设定可以避免其他人代签知情同意书。基于电子知情同意系统签署时间的精确性、时效性，避免了常规纸版知情签署过程中，日期在临床试验开始之后，或是回签以及补签等问题，使临床试验开展更加规范。对于伦理审查中要求受试者应保存签署的最新版本知情同意书的原件或副本的规定，电子知情同意保存于手机应用软件中的方式比纸质版保存更加便捷，操作性更强。并且受试者可以随时查阅知情同意书，加强对于临床试验的理解，进而维护自身权益。

2.3 电子支付提高发放效率，减少受试者抱怨，改善受试者依从性，提高满意度

目前，常规受试者补偿发放过程中，由于受试者补偿费用的支付需要遵守医院相关制度，导致机构报销手续太过繁琐且兑现补偿的时间长，研究机构普遍存在补偿费发放超过3周以上的情况，是受试者对补偿产生抱怨的主要原因之一[10]。在伦理委员会与研究者沟通关于此类抱怨得到的反馈是相关补贴已经提交给相关部门签字报销，正在审核中。常规的受试者补贴发放形式流程过于繁琐，研究者不能追踪补贴发放进程，不能明确告知受试者。电子支付可以弥补这方面的不足，具有优化补偿流程，提高发放效率等优势。电子支付不通过医院报销系统，直接通过支付系统由申办方将相关补贴费用及时发放给受试者，发放频率、发放时间可以自己掌控。特别是在突发公共卫生事件下，通过电子支付给受试者发放费用，避免了受试者来院领取受试者补贴带来的潜在风险，保障受试者安全。电子支付发放受试者相关费用的高效率在某种程度上可以减少受试者抱怨以及脱落，提高受试者满意度，推进临床试验高效的开展。

3 电子知情和电子支付伦理审查要点经验总结

在我国现行法律法规的支持下，电子知情和电子支付逐渐拓宽应用领域，但是在临床试验中的使用仍然处在一个不断探索和尝试的阶段。某医药技术(北京)有限公司在我院开展的两项临床试验中，首次通过搭建平台进行电子知情和电子支付，这是在我国临床试验应用中的初步探索，首都医科大学附属北京友谊医院作为全国首家在临床试验中实践的研究中心，既是提高伦理审查能力的机遇，也是一个挑战。

3.1 兼顾内容与形式的电子知情伦理审查

对知情同意进行伦理审查是开展人体试验最为基础的要求。这一要求适用于所有人体试验，贯穿于人体试验的全过程。根据《涉及人的生物医学研究伦理审查办法》和2020年颁布的《药物临床试验质量管理规范》对知情同意文件的伦理审查概括为以下几点原则，也是电子知情同意伦理审查的基本要求。第一，在项目开始之前，应当获得受试者自愿签署的知情同意书。第二，知情同意书应提供给受试者经伦理委员会批准的最新版本，知情同意书设计需要完整，应包括临床试验相关情况，给受试者带来的风险和受益以及受试者的权利等，且应为通俗易懂的语言。第三，在整个知情同意获取过程中，项目研究者应当按照知情同意书向受试者逐项说明，并给予受试者充分时间让其理解知情同意书内容。第四，对于知情同意书的保存，受试者或者其监护人应当得到已签署姓名和日期的最新版本知情同意书原件或者副本，以及其他提供给受试者的书面资料。

除对内容进行审查外，对电子知情形式的审查也是区别于传统形式的特点之一。例如在对电子知情审查时，审查音频、视频、动画的表现形式是否适宜，是否更能够体现出电子知情同意书与纸版知情的方便、易理解的优势。电子知情另一个需要关注的要点就是系统信息安全性的审查，电子知情过程中系统使用人脸识别技术来识别受试者身份，通过微信服务号注册，上传本人身份信息，生成唯一脱敏二维码。主要研究者或项目授权人员通过系统扫描脱敏二维码后绑定受试者信息，绑定系统时，验证受试者身份，签收知情同意书时再次进行人脸识别后才能签署。这一过程伦理审查关注于是否会对数据进行及时的备份、更新、保存，例如是否能够满足最新版本的知情同意书及时在系统上更新，使受试者及时了解有关试验的最新信息以及自己的风险受益变化的要求。特别是对敏感数据能否加密防护以及各种防泄露措施，并且根据要求销毁。

3.2 坚持以受试者权益为核心的电子支付伦理审查

《赫尔辛基宣言》要求尽管医学研究以产生新知识为首要目标，但是不能凌驾于单个研究对象的权益之上，这是临床试验中应遵循的基本伦理原则[11]。在整个临床试验中受试者享有的权利包括知情同意权、生命尊严和隐私受到尊重的权利、获得补偿的权利、获得赔偿的权利、随时退出且不受歧视的权利[12]。电子支付采用阿里云提供的公共云服务，选择具有支付拍照的公司作为第三方电子支付通道，根据财务人员、补贴对象、操作人员以及审核人员的不同操作角色对其功能权限操作进行限定。通过限定不同角色的功能权限减少受试者信息的过多暴露，通过加密技术、人脸识别、第三方支付渠道的选择等对受试者的隐私进行保护，维护受试者权益。伦理审查过程中关注于电子支付是否充分考虑操作可行性和便捷性，避免过于复杂和专业的操作流程，使不同年龄与学历层次的受试者都能够及时享有获得补助的权利。如果受试者中途退出试验，电子支付应能够准确计算出受试者相关补偿费用并且及时支付，提高受试者对于临床试验的满意度。最重要的是电子支付与常规补助发放不同，补助发放依托于第三方系统，需要受试者绑定相关银行卡、身份证、联系方式等个人信息。支付过程中系统对于受试者个人信息隐私以及账户安全的保护是否完善很关键。

相比传统的知情和支付方式，电子支付增加了相应的信息安全保护措施，所以要求申办方在递交常规伦理审查文件之余需额外提供系统使用说明、操作流程、加密技术、信息安全管理、电子签名、人脸识别、第三方支付等相关文档，以及相关开发商的资质证明。对电子知情和电子支付上述文件进行审查是必须的，但是递交系统性相关文件的内容是否全面，目前伦理委员会是否具备相应的审查能力，例如很多安全系统加密的专业性文件是否应该邀请信息安全专业的专家作为独立顾问，随着电子知情和电子支付的推广，是否应该规定伦理委员会中应设置信息安全专业的委员，这是值得我们思考与探讨的。

4 电子知情和电子支付伦理审查未来发展趋势

4.1 信息化建设是电子知情和电子支付伦理审查的重要保障

美国FDA 规定应向伦理委员会提交受试者在知情同意书过程中收到的所有表格和信息材料的副本，包括视频和网络演示材料。伦理委员会必须要保留所有审批材料的电子和纸质材料[5]。根据我国相关法规，电子知情和电子支付是面向受试者的文件，理应通过伦理审查，但是目前国内没有相应的实践经验，没有指南和规范明确在临床试验伦理审查中应当递交何种文件。所以我院在伦理材料递交方面尽量全面，递交内容包括电子知情同意书的文本、音视频、动画等内容，所依托系统不同角色的操作流程以及系统文件，安全信息文件等。从递交及保存形式来看，目前暂时实行双轨制，对于电子知情同意书视频、音频等多媒体文件，既保存视频截图打印纸版文件，同时还保存了音频录音、音频文稿以及完整视频。完备的伦理审查能够确保受试者权益得到保障，但是增加了伦理委员审查和文件管理的工作量，伦理委员会委员不仅要审查直接提供给受试者的视频、音频等纸版和电子版材料，同时还需要审查相应视频、音频、文字讲稿之间的一致性。随着未来电子知情的推广应用，加强并推广临床研究伦理审查中的信息化建设是极其重要的。针对电子知情和电子支付的伦理审查，是否还应该递交所有文件的电子版和纸质版，是否可以在不违背伦理原则的情况下，为多媒体化呈现的电子知情以及支付寻找单一的、适当的文件递交及保存方式。

4.2 伦理委员会需提升审查能力来应对电子知情和电子支付带来的机遇与挑战

在很多关于伦理审查现状的研究中都提到了伦理委员会委员的审查能力有待提高，需要通过参加培训等方式提升委员的审查能力。委员的审查能力决定了伦理审查的质量与效率，在日常伦理审查中，委员不仅需要不断学习相关的政策文件、法规指南，掌握对伦理审查提出的新要求，还需要去了解一些新的临床试验设计方法，某些专业方案和知情的设计思路。电子知情与支付，以及电子招募等的推广，是对伦理委员审查能力的又一个考验。因为委员除了要审查常规知情同意内容外，必要的就是去了解电子知情和电子支付推进背后相关支撑的法律法规，除此之外还要审查所依托系统的相关资质，以及依托系统的信息安全性问题。是否能够做到脱敏受试者的信息，对受试者安全隐私进行保护，这无疑增加了委员的工作量，但是更为重要的是信息安全等专业领域的审查需要更专业的人士。所以随着电子知情和电子支付的推广，亟待完善伦理委员会组织架构，吸纳相关专业人员作为伦理委员会委员，同时加强所有委员相关领域的培训，多维度完善伦理委员会建设，提升审查能力。

4.3 基于伦理角度探讨电子知情和电子支付推广应用

电子知情和电子支付目前仅应用在两项临床试验项目中，由申办方出资第三方介入搭建系统实现这两项功能。从目前应用情况来看，电子知情通过视频的方式向受试者阐明了临床试验的概念，在知情同意书中增加了动画图片等形式，对于电子知情的满意度目前笔者团队也正在设计调研问卷进行调查。电子支付使受试者收到报销补贴的速度得到了大幅度提升，目前受试者收到补贴的时间为1～3天。电子支付可以提高补助发放的效率，推动临床试验的进展。随着国家不断出台相关政策和指南支持临床研究的发展，可以逐渐扩大电子知情和电子支付使用范围，应用在更多申办方发起的临床试验，甚至是研究者发起的临床研究中。但是电子知情和电子支付所依托的系统的建立、更新与维护需要耗材及相当大的成本，尤其是广泛应用后，会涉及更多的伦理问题，例如大数据伦理、隐私保护等。安全的信息系统需要申办方投入更多的精力与成本，这也会影响各个利益相关者之间的利益关系以及职责划分。如果拓展到临床研究中，没有资助方的研究者发起的临床研究在短时间可能无法应用。所以虽然有多优势，但是其推广应用还有问题需要明晰，这可能也是日后伦理需要关注的部分。

4.4 电子知情和电子支付亟须相应法律法规支持

电子知情和电子支付中的很多关键技术都有法律的支持，例如整个过程中非常重要的电子签名的效力问题。2005年正式实施的《中华人民共和国电子签名法》中规定，可靠的电子签名与手写签名或者盖章具有同等的法律效力。电子知情同意书上采用可靠的电子签名，将具有与纸质知情同意书上的手写签名具有同等法律效力[13]。但是目前没有明确的法规对电子知情和电子支付进行相应支持，同时也没有伦理审查的指南指引伦理审查中各个部门的职责，伦理审查递交的材料清单，伦理委员会的人员构成，针对电子知情和电子支付的伦理审查要点，以及伦理审查文件递交和归档的形式。随着电子知情与电子支付应用的推广，对于整个流程如何进行监管，在监管时伦理委员会的角色是什么？在必要时是否需要在系统中增加伦理委员会模块对整个过程进行监督管理，保证受试者的隐私不被泄露等诸多问题均需要政策法规的大力支持与推动。

本研究通过对两项临床试验中电子知情和电子支付伦理审查经验进行总结与讨论，随着电子知情和电子支付应用的推广，应该不断完善伦理审查手段，制定相应的审查标准与指南，来保证伦理审查的质量，提高审查效率，切实推进临床试验开展。笔者会在未来设计更科学的研究去探讨电子知情和电子支付伦理审查的相关问题。