基层医疗机构“横向合作课题”伦理备案审查体会与问题*

张东海，邵 悦，刚 君，王 英，赵留庄

(首都医科大学大兴医院伦理委员会，北京 102600,zhangdonghai58@126.com)

本文所述“横向合作课题”是指：医院科室(包括项目负责人)作为组员单位参加的、由外单位(组长单位)发起组织立项的“多中心临床试验研究”项目(课题)。该课题组成员可以包括“申办者”。这是具备一定条件的基层医疗机构(区域性医疗中心)经常遇到的问题，或称“邀请”。首都医科大学大兴医院(以下称“我院”)近年接到此类的“合作邀请”逐渐增多，也遇到了一些问题。现将我院对此类课题的伦理审查处理方式作如下报告。

1 基本原则为备案制

1.1 横向合作课题备案依据

根据中共中央办公厅、国务院办公厅印发的《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》[1](以下简称“两办文件”)“第一项第四条”的要求，结合医院实际，我院对于已经由组长单位伦理委员会审批通过的横向合作课题，除特殊情况外，基本采取备案制。即，认可多中心临床试验研究施行单一伦理审查。国卫科药专项管办《关于印发重大新药创制科技重大专项示范性药物临床评价技术平台建设课题工作要求的通知〔2019〕3号》[2]也再次强调了“单一伦理审查”问题。所以，我院实施的“备案制”方式符合国家相关部门的要求。

1.2 伦理审查制度与备案人

根据 “两办文件”、原国家卫生计生委2016年颁布的《涉及人的生物医学研究伦理审查办法》等国家相关部门文件[3-6]精神，原北京市卫生计生委、卫生健康委颁发的相关文件[7-8]，我院制定的《医学科学研究伦理委员会章程》规定：在医院内开展的以及在医院内实施涉及人的生物医学等相关的科学研究项目，必须接受“医院医学科学研究伦理委员会”的伦理审查。本院的合作项目主持者为提供所有相关资料的负责者。《医学科学研究伦理委员会章程》以及相关文件的制定主要参照《伦理委员会制度与操作规程》[9]。

1.3 组长单位承担伦理责任

承担单一审查的伦理委员会对生物医学研究方案的科学性、保护受试者合法权益和促进生物医学研究规范开展负有责任。鉴于申请合作的项目组长单位已经立项(或同意申报)，因此原则上不再进行“科学性”方面的审查。在不违反我国的法律、法规、办法以及相关规定的原则下，医院科研伦理委员会可接受组长单位伦理委员会的单一伦理审查结论。鉴于接受组长单位的单一伦理审查结论，因而也不再进行有关伦理学方面的“实质性审查”，但风险较高的项目例外。

医院科研伦理委员会可接受组长单位伦理委员会的邀请，参加由组长单位组织的共商会议。医院科研伦理委员会可接受组长单位伦理委员会的单一伦理审查结论报告书，但需要组长单位同时提供组长单位伦理委员会审查的所有文件。组长单位负责将单一伦理审查结论正式告知我院医学科研伦理委员会(提供“审查决定文件”)。这是面向组长单位的“形式性审查”。

1.4 我院项目合作科室提供资料

根据“两办文件”第一项第三条、第四条[1]的要求，按照《伦理委员会制度与操作规程》[9]制定操作规程。这是面向本院承担横向合作课题项目负责人(伦理审查申请人)的“形式性审查”。

参加人员达到资质医院科研伦理委员会认可单一伦理审查结论，但要对项目在本单位实施的可行性负责，并及时将医院科研伦理委员会意见书面报告组长单位。因此，本院的项目合作者(课题主持人、伦理审查申请人)的资质审核十分重要，要求符合承担课题的相应资质以及医院的管理制度(如，药物使用权限、手术分级管理制度、新技术准入制度等)。资质的审核需要得到医务管理部门与临床科室的同时认可。

医院科研伦理委员会需要组长单位同时提供组长单位伦理委员会对该项目进行伦理审查的所有文件。为保护受试者与医院利益，要求提供组长单位、申办者(若有)同时填写《医学伦理委员会保护受试者利益声明表》并有本院伦理审查申请人的签字。该表格是唯一可以证明组长单位、组员单位(我院)以及申办者(若有)之间有联系的材料。该表格的签字方完整，表示组长单位伦理委员会认可我院可以备案并承担单一伦理审查责任，同时也可根据表格的相应内容提示我院伦理委员会需要关注的问题，也表明了申办方(若有)的承诺。理论上这也属于“形式性审查”。

《医学伦理委员会保护受试者利益声明表》内容包括：①本研究方案已经经过组长单位“伦理委员会”审批通过；②方案中有紧急破盲机制。已经确定了必须终止试验的条件及提前中止试验的标准。方案中有减少不良反应的措施(预备方案)。对研究者进行了应急处理能力培训。方案中制定了“对试验风险更敏感或更易受伤害个体或群体”的排除标准。允许在无法忍受的症状发生时改用阳性治疗；③对受试者的资料采取了保密措施，有专人负责数据安全监察；④已明确告知受试者应该享有的权益；⑤受试者在研究过程中可以随时退出而无须提出理由且不受歧视及不公正对待；⑥受试者如因参加临床试验或研究中可能产生的风险而受到损害甚至死亡时，已经制定有合适的治疗以及赔偿措施；治疗以及赔偿全部由申办者及/或组长单位承担；⑦研究人员中有专人负责处理知情同意和受试者安全监察的问题；⑧对受试者在研究中可能的风险制定了相应的处理方案、程序、医疗对策和保护措施；⑨研究人员与受试者之间无利益冲突；⑩本研究不涉及弱势群体及特殊疾病/特定地区人群/族群。

1.5 境外机构课题合作问题

境外机构或者个人与我院合作开展涉及人的生物医学研究，应当向医院医学科学研究伦理委员会申请研究项目伦理审查。我院参与该项目的负责人(合作者)就是伦理审查申请人。要求提交与外文资料完全一致的中文版本(且书面声明：涉及项目的所有认定问题均以中文版本为准)。研究者应当遵守中国的法律、法规、办法以及所有相关规定。医院科研伦理委员会仅在收到所有相关部门的批准文件、科学方案通过后的资料，方进行伦理审查。其提交方案、申请材料也必须符合《医院医学科学研究伦理委员会章程》要求。

2 伦理备案基本要求

2.1 管好自身

这是备案的重点，考察本院的项目主持人(伦理审查申请人)对项目伦理学的认识程度。本院科室项目负责人(伦理审查申请人)提交申请(需要持有医院《医学伦理基本知识培训合格证书》)，同时需要填写《申报横向合作研究课题医学伦理审查意见决定表》《申报横向合作课题医学伦理审查备案申请表》《医学伦理审查重点项目列表》《科研(临床)观察项目概要》或《科研(药物)观察项目概要》《研究经济利益声明(本院研究者) 》与《研究利益声明(本院研究者科室在研项目列表)》。上述材料作为本院的项目主持人(伦理审查申请人)申报备案依据及资质审核申请的基本依据。基本内容与申报主持课题相同，不同点是备案填写申报横向合作课题医学伦理审查备案申请表，不是审查申请表。

2.2 坚持原则

即要坚持伦理委员会批准研究项目的7条基本标准：坚持生命伦理的社会价值、研究方案科学、公平选择受试者、合理的风险与受益比例、知情同意书规范、尊重受试者权利，遵守科研诚信规范。

2.3 坚守底线

对于已经由组长单位伦理委员会审批通过的横向合作课题，为保护受试者与医院利益，要求提供组长单位、申办者同时填写“受试者以及参加单位利益保护声明表”(主要内容见前文1.4)。“横向合作课题”有时有第三方(申办者)参与，对于项目是否有“申办者”参与以及上述内容是否符合要求，医院科研伦理委员会仅认可“组长单位伦理委员会”的确认；同时也需获得本院课题主持人(伦理审查申请人)及其科室领导的确认。

对于利益保护声明的10条内容，若组长单位课题负责人或组长单位伦理委员会不认可的条目，允许提出并申诉理由，以进一步判断是否可以接受备案，或提交会议审查。医院科研伦理委员会也能根据组长单位对表格的填写内容发现需要关注的问题。医院科研伦理委员会有权为保护受试者安全终止在我院进行的临床试验(如发生严重不良事件和非预期不良事件等)。

2.4 专人负责

对于“横向合作课题”备案申请，审查方式为“快速审查”。通常指定一名主审委员审核各种文件以保证提交材料完整、可靠，符合“伦理审查”要求(即“形式性审查”)。对不能作出判断的“申请”，必要时征求“预审委员”意见，进而决定是否转为“实质性审查”。此处实际上是设置了一个限制，即在提交资料完整的前提下主审委员个人不能“否决”项目。对批准/不批准备案的项目需要出具“申报横向合作课题医学伦理审查意见决定表”；需要继续进行探讨的项目出具“申报横向合作课题医学伦理审核问题修正表”“申报横向合作课题医学伦理复审前沟通申请表”等。

2.5 其他要求

医院科研伦理委员会要对在本院开展的横向合作课题生物医学研究项目实施情况进行跟踪审查。医院科研伦理委员会有权为保护受试者的安全终止在我院进行的临床试验。组长单位、申办者、本院主要研究者(伦理审查申请人)必须及时提供与该项目相关的所有“跟踪审查”结果(本院研究者是本院范围内研究的主体责任人，也是提交组长单位伦理追踪审查决定文件的主体责任人)，如造成严重后果，违反者承担相应的法律责任。

3 伦理备案风险要求

第一，如上所述，医院科研伦理委员会对已经由组长单位伦理委员会审批通过的低风险横向合作课题采取快速审查程序，即资料完整的项目接受备案。

第二，不采用“备案制”而进入“实质性审查”的项目。若申报项目递交的“组长单位”伦理委员会伦理审查资料中出现严重不符合医院《医学科学研究伦理委员会保护受试者利益声明表》的要求、且不能作出合理解释，同时该项目的科学性对医院(或科室)的发展非常必要(本院伦理审查申请人需提交“专门申请”)，则需要由医院科研伦理委员会组织专门会议审查讨论该项目。对于风险较高(中等度风险相关内容、高风险)的研究项目，需经医院科研伦理委员会集体讨论，以决定是否批准在我院实施。要求本院的课题主持人仔细详读“受试者风险的评估”后进行自评，再决定是否参加横向合作课题。

第三，项目属于“高风险”项目，且“申办者/组织者”单位对“保护受试者利益声明表”不同意项目超过3项(包括3项)且无合理理由，不同意接受立项；项目明显违反伦理要求，医院科研伦理委员会拒绝对本项目进行审查备案。

第四，申请“医学伦理免除审查申请”的项目，本院伦理审查申请人需填写“免除医学伦理审查申请(审核)工作表”。伦理委员会进而依据组长单位的伦理审查决定以决定是否接受“免除医学伦理审查申请”。

第五，申请知情同意书免除知情的项目，本院伦理审查申请人需填写“知情同意书审查工作表(免除知情同意 )”。伦理委员会进而依据组长单位的伦理审查决定以决定是否接受“免除知情同意”的申请。

4 伦理备案注意问题

4.1 资质审查先于伦理审查

在接受伦理备案资料时，对本院的“伦理审查申请人”的资质及提交的相关资料要进行审查，需要有医院相关业务部门的批准或审查结论，如业务范畴、“技术准入及其资格”、是否符合“手术分级制度”及要求等(参见前文2.1)。

4.2 各种文件内容需要相符

“横向合作课题”有时有第三方(申办者)参与。但是，在合作协议上，有时仅有组长单位与组员单位落款，未见“申办者”落款；而在另一文件(如知情同意书)上又有“申办者”承担责任(如赔偿责任)。因此，有必要要求“组长单位伦理委员会”厘清其中的关系，保证相关文件签字各方相符，更要注意各个文件之间的相符性。这也是要求填写“受试者以及参加单位利益保护声明表”的主要原因。

我院要求伦理备案需要组长单位同时提供给组长单位伦理委员会审查的所有文件。尽管本院的项目合作者(伦理审查申请人)为提供所有相关资料的负责者，但其毕竟不是“伦理审查专业人员”，对相关文件的知识把握有一定距离。所以，要认真核对所提交资料与组长单位伦理委员会审查文件的目录是否相符。对不完备的资料，要求补充。最常遇见的问题是组长单位仅仅提供“科研合作协议”及伦理审查批复件。

4.3 按照标准严格风险评估

风险等级评估的差异[9]是主审委员以及伦理委员会决定项目采用“备案制”还是进入“实质性审查”或者拒绝(不批准)备案的主要依据。受试者的风险包括身体伤害、心理伤害、社会伤害、经济伤害。风险等级评估是风险受益评估的关键环节，根据风险来源受试者的风险可以分为试验风险(临床试验或研究中可能产生的风险)与治疗风险(不参与研究、正常诊疗中也会承受的相关风险)，但在实际操作中非常容易混淆或引起纠纷。这个厘清往往是在“追踪审查(包括出现问题后的评价)”时由专业人员进行，但患者方(受试者)很难接受(或不理解)。加上目前的医疗环境不佳(尽管已有较大改善)，所以严格掌握“试验风险等级”十分必要，进而可以决定是否接受“伦理备案”。

试验风险等级分为最小风险、低风险、中等度风险、高风险。对于“最小风险”与“低风险”项目均采取“备案制”，这是我院对于“横向合作课题”设定的基本原则；对于部分“中等度风险”项目(如：既往有明确的人体安全性数据，提示为适度的可接受的治疗或干预相关风险的Ⅰ期或Ⅱ期试验，如胰岛素钳夹试验、静脉糖耐量试验、器官活检等)也采用“备案制”。对于另一部分“中等度风险”项目(如有较小的不可逆改变可能性的、涉及健康志愿者的试验)则需要伦理委员会进行会议讨论。

对“高风险”项目，如“涉及新的化学药品、药物或装置，但是在人体几乎没有或完全没有毒性数据的试验”“基因治疗”“Ⅰ期试验，Ⅲ期多中心对照试验”“与试验性治疗相关的严重不良事件也同时可能由于患者潜在的疾病所引起”，医院科学研究伦理委员会不接受(不批准)备案申请。对医院、科室发展有较大意义的部分“高风险”项目，如“涉及集成电路设备的植入”(需要完成并提供I、II期临床试验报告，且在国家相关部门备案)可以接受伦理审查；对“有已知潜在风险的涉及干预或侵入性措施的试验”，若是口服片剂类药物试验也可接受伦理审查。该类审查需要接受医院科学研究伦理委员会全体会议审查。

依据要求组长单位提交的《医学伦理委员会保护受试者利益声明表》中第⑧项：对受试者在研究中可能的风险制定了相应的处理方案、程序、医疗对策和保护措施。若在审查《医学伦理委员会保护受试者利益声明表》时组长单位伦理委员会对此项有异议，则需要审查“科研任务书”的相关内容，即看该临床试验(项目)是否适合“风险即使不可避免，也可以被减小或控制”的原则，即是否适合“风险最小化设计”，要做到“风险尽量最小”。

4.4 知识产权归属是否合理

有少数“组长单位”的合作协议书，所订立的条款经常有：“知识产权全部归属组长单位”“组员单位不能用本单位的资料独立撰写论文”“组员单位不能根据项目内容进一步研究(指：结题后的扩展研究)”等。如果说组员单位未经组长单位同意在未结题前发表论文、组员单位使用整体数据库的数据、组员单位擅自改变研究方向(未完成项目前)等不可接受，可以理解；而完全无“知识产权”则属于“不公平协议”，并非双赢。横向合作课题，理论上讲参加单位均享有一定的“知识产权”，否则就单纯变成“组长单位购买服务”，如此不能称为“合作”；一般单位参与联合项目、特别是参与“高级别医院”的项目，其中也有锻炼队伍、提高科研能力的意图，这也是医院管理部门支持的原因，否则没有参加价值。因此，对于此类项目审查时“知识产权”也是一个重点。

4.5 注意基金项目是否合规

目前除了各种“政府类”研究项目外，各种“基金项目”也较为常见。对于该类项目，在审查中要注意：这些基金(会)是否得到批准？或称是否合规？这些“基金项目”是否得到备案(特别是“药物临床试验”及“医疗器械试验”研究项目)？项目牵头人(组长)属于哪个医疗机构？项目组长应该有所属单位(实体机构)，而该单位应该是“伦理审查者”。仅以“基金会”名义牵头的合作项目需要提供委托实体机构实施的“伦理审查报告”。如果该项目由“基金”委托，要注意组长单位的性质、所属、资质等，也包括组长本人的资质；注意伦理委员会的名称及所属单位等。

对于“横向合作课题”实行备案制问题，尽管有国家相关部门[1-2]的指导文件，有学者也建议建立适合我国国情的“区域性伦理委员会”[10]以统一伦理审查。有学者认为需要统一的“伦理审查标准”，以避免出现同一方案在一家医院未通过伦理审查而在另一家医院通过的现象[11]。但实际操作中有很多现实问题。浙江省调查了50位伦理审查委员，有98%的委员认为“多中心审查制度”是伦理审查的薄弱环节,也提出了设立“第三方平台”[12]。总之，对于“横向合作课题”实行备案制，说易行难，工作量并不减少且集中到少数委员身上，面临问题较多，这或许是当今伦理审查面临的又一困境。