IIT研究中研究者的责任探究*

甄 红，许 锋

(上海交通大学医学院附属第九人民医院/上海交通大学中国医院发展研究院学科建设研究所，上海 200011，zhenhongbetter@126.com)

我国近十年来的临床研究数量呈现快速增长的趋势，根据发起者的不同，临床研究又可分为研究者发起的研究(investigator initiated trial, IIT)和制药企业申办的研究(industry sponsored trial, IST)[1-2]。IIT研究是指由研究者发起的一个或一系列临床研究[3]。其与IST研究最大区别在于研究者作为临床研究的发起者，还需要承担IST中申办方需要承担的所有职责，如方案设计、经费管理、统计分析、项目总结等。实际工作中，由研究者发起的IIT研究大多更贴近于临床应用的需求，主要是对于疾病的诊疗方式的创新、优化和总结，对于指导临床工作是非常有益的[4-6]。这类临床研究主要针对真实世界中遇到的临床问题，也正是因为与实际问题相结合，有望解决临床问题，所以获得了大批临床医生的“追捧”。IIT研究有许多IST项目不具备的特点：①开展数量多、中心多；②研究类别多样：包含回顾性研究、前瞻性研究、干预性研究以及观察性研究等多种形式；③资助形式多样：包括无资助，纵向资金(课题、基金)，横向资金(药企、协会、大学、医疗机构等)等多种资助来源；④相关法规少、监管部门不明确。目前国内暂无明确法规规定IIT研究的归管部门，各个医院的管理模式也不尽相同，科研、医务、药剂、机构等都有分管部分研究。

鉴于以上情况，IIT研究开展的是否顺利主要在于研究者自身的素养及临床研究伦理意识。研究者及团队在临床研究中的重要作用不言而喻，大到临床研究方案的设计，小到受试者随访的一个数据，每一个步骤都离不开一个合格的研究者团队。所谓“合格”是指主要研究者在该临床试验机构中具有高级以上相关专业技术职称和资质；具有试验用药物、医疗器械所要求的专业知识和经验，必要时应当经过有关培训；熟悉申办者要求和其所提供的与临床试验有关的资料、文献；有能力协调、支配和使用进行该项试验的人员和设备，且有能力处理试验用医疗器械发生的不良事件和其他关联事件；熟悉国家有关法律、法规以及GCP。

随着IIT研究的增多，研究者团队也遇到了不小的挑战。IIT项目不同于企业发起临床实验，企业发起的项目大多数以注册上市为目的，所以在临床研究的过程中有很多辅助人员，如临床试验协调员、临床试验检查员、项目经理等[7]。为了保证注册的顺利通过，企业会在临床研究开展及结束后进行严格的数据稽查和质控，这无疑为临床试验上了一道保险。而对于IIT项目而言，发起人就是临床医生，研究团队就是科室的医生和护士，整个团队需要在日常繁忙的临床诊疗工作之余进行临床研究，其严谨性和合规性一直是IIT项目的弱点。正是因为如此，研究者的临床研究概念及伦理意识对整个临床研究是否可以顺利开展起着至关重要的作用。

1 研究者对临床研究关注不足

根据中国临床试验中心官网检索，2019年登记的8129个非注册临床研究，其中有超过3000项属于管理部门资助的纵向课题，600余项是与企业合作开展的课题，其余的近1900项为研究者自筹经费的临床研究。以笔者所在医院为例，截至2020年12月，2020年度研究者发起的临床研究(IIT项目)数目已超过300项。但IIT项目的伦理审查通过率仅有31.8%，其中主要问题集中于研究方案设计的科学性与合理性、对受试者的告知不够清楚等。这同时也暴露了研究者对临床研究及伦理审查的知识储备不够，这不仅会影响研究的顺利开展，更会加重伦理委员会的工作量。

IIT项目的研究者首先是临床医生，不仅肩负着繁重的临床诊疗工作，还要负责临床研究设计及受试者的医疗和安全。正是因为研究者的角色如此重要，所以很多临床研究的法规中都对“主要研究者”的身份进行了要求和限定。而在临床研究团队中，除了主要研究者,还有研究执行者、研究助理等多个角色。他们无疑是临床研究团队的核心。研究者的团队建设是否合理，是否对临床研究投入了时间和精力都会对临床研究的顺利开展产生巨大的影响。而在实际操作中，很多研究者及团队或多或少存在一些不足，影响了IIT研究的顺利开展。

1.1 IIT项目研究团队缺乏临床研究的基本素养

与IST项目不同，IIT项目的主要研究者团队承担了方案设计的所有内容，从方案设计、方案论证、筹集经费到提交伦理审查、项目启动、项目实施、质量控制、质量保证、经费管理，甚至到后期的统计分析、项目总结都需要研究者团队承担职责。但在实际工作中，IIT研究存在其特殊性，如发起者研究水平的差异，各研究中心审核力度和能力的不同，研究数据的质量保证和管理能力的差异等问题，都会影响IIT研究质量。有部分研究者对临床研究的基本概念不清，甚至无法分清楚“随机”与“盲法”，这导致临床研究方案的设计产生了很多错误，在伦理审查过程中无法合理解释研究的目的，也无形中提高了受试者的风险。

1.2 对伦理审查流程不了解

很多临床医生作为主要研究者申请伦理审批时，对伦理审批流程了解不到位。虽然目前国内医疗机构的伦理审批流程是相似的，但是具体到各家机构而言，可能会有一些调整，比如申请表的差异、材料要求的不同、审批流程的时间节点等。许多研究者在准备开展临床研究时，没有充分了解所在医疗机构的伦理审批流程，导致材料缺少需要补充或申请较晚错过当月审查节点等，可能会导致临床研究项目延至下次审批会议的情况发生。这不仅会造成临床研究的滞后，影响临床研究的时效性，给研究团队带来不便，也会增加伦理委员会的工作，产生不必要的压力。

1.3 PI对研究团队的管理不足

主要研究者作为临床试验的发起人，多数是科室主任或者有影响力的高年资临床医生，日常临床诊疗及科室管理工作繁忙，对于临床研究和伦理审查的培训及知识更新不足，这会导致在方案设计、项目启动，甚至临床研究团队管理的过程中产生偏倚。

在临床研究的实际操作中，经常有团队的其他成员进行知情同意、研究的随访跟踪等，但并不是每一个项目组成员都能清晰地了解临床研究的基本要求，甚至有一些违反伦理要求的操作，如，在入组签署知情同意书的时候，不能清晰地告知受试者临床试验的获益及风险；在临床试验的过程中，不能严格按照临床试验方案为受试者开具相关检查，合并用药的情况记录不完整，甚至发生了方案违背、严重不良事件等都未能及时上报伦理委员会[8-9]。这些情况不仅会严重影响临床试验的进度，更会对受试者造成安全隐患。

1.4 对临床试验的质量把控不足

在每一个临床研究中，临床试验方案都至关重要。这不仅是伦理委员会审查批准的主要文件，更是整个临床研究进行过程中的依据。在IIT项目中，临床试验方案主要由研究团队进行设计，伦理委员会根据提交的材料进行伦理审批。但在具体实施过程中，很多研究者忽略了临床研究的过程管理及质量管理。部分IIT项目的研究团队认为，项目在经过伦理审批获得批件后，所有的开展就与伦理委员会无关了。在这种错误的引导下，部分研究团队不能严格按照批准方案进行该研究，如，研究团队不经过伦理委员会审批，随意修改入选标准/排除标准，扩大样本量、修改主要评价指标，随意增减随访次数等关键因素，使得伦理审查流于形式，不能充分地保护受试者，无形之中增大了受试者的风险[10-11]。

无论是IST研究还是IIT研究，可靠的数据是临床研究的核心产出。但在数据稽查过程中发现，有的研究团队不重视病例报告表的过程记录，数据溯源是随手记录在空白纸上，很多数据无法做到临床研究要求的数据可溯源，没有记录就没有发生，对于临床数据更是如此，研究团队需要有效的保存原始数据，提升数据质量，从而保证临床研究的有效开展。

也有一些研究者在临床研究开展过程中过分诱导受试者。一般来说，受试者在临床研究中是处于弱势的，其很多决定都会受到临床医生即研究者的影响。研究中对于某项治疗方案的描述都会在无形之中影响到受试者的选择。某些研究者在受试者招募的时候，口头扩大受试者的收益或以补贴的形式诱导受试者进入临床试验[12]。以上这些内容都会不同程度地影响受试者的自主选择。告知不充分导致受试者误解而进入临床试验的情况也时有发生，间接增加了受试者的失访率，对临床试验而言，是不利的。

2 研究者对临床研究的责任

2.1 加强临床研究过程的质量把控

高质量的IIT研究可以作为行业的重要指南，但其要求也非常高，提供的资料应包括伦理委员会批件，详细的方案，研究数据(如病例记录表、CRF)，临床研究报告和统计分析报告。该研究应有严格、规范的质量管理体系，监查、稽查程序和记录。

开展过程中收集的数据是不可或缺的一环。研究者应为IIT项目建立单独的档案进行原始数据及数据分析的保存。以笔者所在医院为例，临床研究中心联合信息科研发临床研究数据管理系统，为IIT项目提供了数据保存的电子化平台，不仅可以自动抓取临床检验数据，更为IIT项目的溯源及质控提供了保证。

同时，伦理委员会的工作贯穿于整个临床研究过程。研究者要对研究过程中发生的方案违背(PD)/严重不良事件(SAE)/可疑且非预期严重不良反应(SUSAR)有科学的认识。许多研究者认为上报了PD或者SAE/SUSAR就相当于出现了“医疗事故”，不及时填写记录上报或故意不报，这都违背了临床研究的“没有记录就没有发生”的理念。从临床试验的伦理审批，到第一例受试者入组，到SAE/PD的发生及随访，直至结项，伦理意识对IIT项目的重要性似乎已经不用强调了。因而，研究者要切实遵守伦理规范，执行临床研究工作，开展高质量、高水平的临床研究，从而转化科研学术成果，进一步促进卫生事业的发展。

2.2 积极参加临床研究培训

每一个准备开展临床研究的研究者都要参加系统的伦理培训，了解伦理发展历史，从人类社会发展的高度认识伦理审查的必要性；强化科研诚信，以历史传承的使命感认识伦理的重要性，掌握临床试验中各项伦理问题的关键点，以伦理知识解决伦理问题。只有全面掌握了伦理审查相关知识，才能明白临床试验中伦理委员会的重要作用，才能明白伦理审查不仅是审查保护受试者，更是对研究团队的保护。

为满足临床医生兼顾临床工作与研究工作，临床研究管理部门及伦理管理部门应当加大培训力度，将伦理培训融入日常工作中。以笔者所在医院为例，伦理办公室制作了“伦理口袋手册”发放给医院的临床医生，发放量超过1000册，覆盖医院的每个临床科室。该口袋手册共32页，印有本院伦理审查的基本流程及操作步骤，同时，对一些常规问题进行了集中的解答，研究者可以随时随地找寻到自己需要的内容及答案。这不仅解决了研究者的困惑，更于无形之中减轻了伦理办公室的工作量，将工作做到前头。本院每年组织临床研究培训超过10次，有2个小时左右的专项讨论，也有为期一周的封闭式培训。在这些临床研究的培训过程中，不断为研究者树立伦理意识，告知其伦理相关的基本知识。对于IIT项目而言，不能要求像药物/医疗器械等注册类临床研究一样完善，但至少为研究者提供了基本的流程，使其知道发生何种问题需要上报、如何上报。

2.3 加强研究者团队的自我约束

临床医生作为研究者，不能失掉医者的本心，不能只从研究的角度看待临床试验。受试者同时也是患者，一切都以患者的福祉为要求。慎重地对待临床试验，做到充分的知情同意，对每个环节都要进行严密的、慎重的考量，确保受试者的健康和安全。主要研究者要对整个临床试验负责，包括其研究团队，所以在临床研究启动会时，授权分工是重中之重，给合适的人适当授权是研究者需要深思的一门学问。

同时，研究者作为研究人员，应把科研诚信放在首要位置。科研诚信，体现研究者素养，关乎受试者权益，把诚信作为临床医生、研究者的立足之本，以内因做驱动，使研究者认识到受试者在临床试验中所做的贡献，保护受试者安全其实只是对人的基本权利的保护。

3 管理部门对临床研究的责任

一个IIT研究是否是高质量的研究，考验的不仅是研究团队，更是对医疗机构管理部门的整体运转的考验。从研究的立项开始，IIT研究可能涉及的部门非常广泛，包括科研处、医务处、教育处、伦理委员会等。要想顺利地开展IIT研究，每个部门都要各司其职。科研处要负责IIT项目的立项管理、合同管理、经费使用等，更有一些项目需要科研处进行科学性预审查。教育处要负责安排针对本院临床医生的临床研究相关培训，合理制定培训计划，根据国家相关法规的出台及时安排知识的更新。有一些涉及超说明使用的药物也会涉及医务处的审批。而对于伦理委员会而言，虽然目前国内暂无明确针对IIT研究的相关法规，但是必须通过研究者所在机构的伦理委员会审评批准后实行，并接受其监督管理。我国现阶段的医疗机构对于IIT的管理规定基本上都是医院自行制定的，均以GCP规范为基础，内容涉及临床研究的每个环节，以保证研究的科学性和受试者的权益。

4 小结

临床研究是以正确的观点和方法探索与医学有关的未知或者未全知的事务或现象的本质和规律的一种实践。其目的在于揭示人体生命本质和疾病机制，认识健康与疾病互相转化的规律，并按此规律提出有效的防治措施，增进人类的健康。IST临床研究的主要目的在于获得新产品上市，而IIT研究主要是为了回答源自治疗实践的疑问，通常情况下，是对已经批准的药用产品、医疗器械，或者干预性治疗如外科手术或心理治疗方法进行研究。IIT研究的主要目的包含以下几方面：①满足现行体制下科研和论文的任务指标；②探索新的诊断、治疗技术或优化目前的治疗方案；③为临床治疗方法收集重要信息、对非适应证的用法开拓新适应证、与其他药物联用以进一步提高疗效等；④研究疾病的成因、发生、发展以及转归。IIT研究是医学临床研究的重要组成，其与公司发起的临床试验互为补充、相辅相成，在不同层次上进行临床研究的循证探索，为新药、新仪器以及新治疗策略的检验和推广起到了至关重要的作用。正是因为这至关重要的角色，研究团队必须配合管理部门的要求，不断加强临床研究知识的学习，深度了解临床研究过程管理，不断自我约束，保持慎重、诚信，才能对医学研究起到促进作用，不断为人民健康作出贡献。