人类挑战试验的伦理辩护和标准*

周吉银

(陆军军医大学第二附属医院国家药物临床试验机构，重庆 400037，zhoujiyin@gmail.com)

截至2021年5月17日，新冠病毒(SARS-COV-2)已导致全球超过1.6亿人感染，死亡人数超338万。经过约一年的争议，2021年2月17日英国政府发布声明，该国临床试验伦理机构已批准全球首个新冠病毒人类挑战试验。计划招募不超过90名18～30岁的健康受试者，将在安全、可控的环境中开展。研究者会给受试者使用含有新冠病毒的滴鼻剂，以确认合适的病毒暴露载量。研究者将密切监测受试者的安全状况，一旦出现感染症状就使用已在多个国家获批用于治疗新冠病毒感染的瑞德西韦治疗。受试者没有报酬，但会获得约4500英镑的经济补偿。此试验可弥补回顾性研究的不足，可获悉多少载量病毒可以感染健康人，除了人传人外，是否可以物传人；人感染病毒后，多长时间会发病；发病时血液中的病毒载量在不同时间有多少，具有多大的传染性等，都可能从设计好的试验中获得相对准确的答案。

不只英国面临人类挑战试验的伦理困境，此前美国、加拿大、荷兰、比利时等都出现了“赞成试验”的声音。美国最早于2020年3月提出新冠病毒人类挑战试验的设想引起轩然大波。2020年10月29日《美国国家科学院院刊》发表评论，明确反对新冠病毒人类挑战试验，试验将不被科学界接受，也将极大地破坏公众的信任[1]。

1 人类挑战试验简介

辉瑞公司和Moderna公司的疫苗已在多国上市，我国也有多款疫苗在多国上市。为了完全遏制新型冠状病毒肺炎(COVID-19)的传播，不能仅靠已上市疫苗，可能需要更多疫苗，接种数十亿人。并无一款疫苗能适用于所有人，需继续研发新疫苗和治疗方法。一些专家说，测试第二代和第三代疫苗的最快方法是通过人类挑战试验。

人类挑战试验是受试者被有意地用一种传染病病原体(以下称“挑战生物”)挑战，无论受试者是否接种过疫苗。挑战生物可能是具有致病性的野生型，致病性较小的适应野生型，无致病性的减毒型，或经某种方式改造了基因。新冠病毒人类挑战试验仍然有价值，但目前需求不是很大，已没那么紧迫。且需更多方法降低受试者风险，如寻找患病风险更高的生物标志物以排除高患病风险受试者。因此，世界各地的卫生当局都很谨慎地对待新冠病毒人类挑战试验。

1796年英国外科医生爱德华·詹纳进行了第一次有记载的人类挑战试验，通过将园丁的6岁儿子暴露于牛痘和天花之后，测试了世界上第一种疫苗。虽然早期的人类挑战试验提供了宝贵的科学知识，但通常使受试者直接受到伤害，特别是疟疾、霍乱和天花，甚至滥用弱势群体。这导致了公众对人类挑战试验的不信任，将故意感染视为不伦理的行为。现代人类挑战试验不同于爱德华·詹纳鲁莽的试验，也不同于纳粹德国残酷而不人道的试验。媒体很少讨论人类挑战试验，报道时也似是而非。在过去的七八十年中，有20多种传染病挑战生物进行了人类挑战试验，已推进了包括有代表性的疟疾疫苗、伤寒结合疫苗和口服霍乱减毒活疫苗等疫苗的开发，并确定了流感免疫保护的相关因素，超过45000名受试者参加了这些试验[2]。超过200项人类挑战试验已在clinicaltrials.gov注册，数量还在继续增加。

在2015—2016年寨卡病毒疫情中，拟议的人类挑战试验被阻止的主要原因是伦理咨询的结论突出了对风险和不确定性的担忧[3]。当时，批评人士声称伦理咨询不必要地“关上了进展的大门”。因为研究者可充分控制寨卡病毒的相关风险，其潜在公共卫生效益可能相当可观[4]。寨卡病毒流行期间可以开展现场试验也是不进行人类挑战试验的原因；但由于疫情的迅速解决，无法准备好候选疫苗开展大规模现场试验。当流行期间的现场试验不可行时，人类挑战试验在伦理上更具可接受性[5]。

虽然大部分人类挑战试验在高收入国家进行，但在过去十年中，中低收入国家对这些试验的兴趣越来越大[6-7]，特别是对地方病的试验。最近已建立和标准化许多挑战生物的挑战模型，包括引起猩红热的A类链球菌、引起人体蠕虫感染的曼氏血吸虫、引起利什曼病的利什曼原虫。还被用于开发百日咳杆菌、肺炎链球菌等的定植研究。挑战生物应具有良好的特性，经常减毒，并在药品生产质量管理规范或类似的条件下生产[8]。

2 伦理问题

在人类挑战试验中，研究者有目的地使受试者暴露于挑战生物中，以便研究受试者的症状和免疫系统反应。涉及故意感染健康受试者的试验在直觉上似乎是不伦理的，且历史上有许多突出的涉及故意感染受试者的不伦理试验例子[9]。从历史上看，受试者通常是自愿的，有时却并非自愿，为了医学知识和未来治疗而牺牲了个别受试者的健康。新冠病毒人类挑战试验比其他可接受的普通人类挑战试验具有更高的风险和不确定性，因为目前对COVID-19的发病机制仍知之较少，除了瑞德西韦，没有可用的特异性治疗药物，年轻人也可能发生严重疾病或死亡[10]。

人类挑战试验的伦理问题已被广泛讨论，特别强调了知情同意过程以及对风险和获益的评估，还包括人类挑战试验的科学和社会价值、超出个体受试者的风险、挑战生物造成的环境风险、风险最小化策略、补偿和赔偿、所需设施和临床专业知识、伦理委员会的严格审查，安全监测和随访、持续监督和监管框架[9]。强有力的公众和社区参与也很重要，尤其是在中低收入国家，这种试验方法相对较新，研究者伦理意识仍然较低[6-7]。

2.1 违反不伤害原则

《赫尔辛基宣言》指出：“我的患者的健康将是我最首先要考虑的”“若医学研究的根本目的是为产生新的知识，则此目的不能凌驾于受试者个体的权利和利益之上”。医师在希波克拉底誓言承诺中保护其患者免受伤害，因此，人类挑战试验故意使健康受试者遭受致命疾病的侵害似乎与不伤害原则相冲突。伦理上永远不允许故意伤害无辜的人，但其他不受反对的做法也违反这一原则，例如活体捐赠者的肾移植，故意对捐赠者造成伤害。如果受试者受到伤害或死亡，有可能损害公众对试验和研究者的信任。

2.2 无标准治疗

并非所有可能研制疫苗的疾病都适合进行人类挑战试验。在许多情况下，用有毒或减毒的挑战生物感染健康人是不伦理或不安全的。如果挑战生物引起病死率高的疾病，或长期又不明确的潜伏期，且没有预防或改善疾病和排除死亡的已有疗法，考虑对这种挑战生物进行人类挑战试验是不合适的。当一种挑战生物引起的疾病起病急，可以容易和客观地检测到，且可以在疾病发展的适当阶段给予已有的具有治疗性或姑息性的有效治疗，以显著降低发病率并消除死亡率时，可以考虑进行人类挑战试验。如霍乱是人类挑战试验的安全的理想挑战生物，已为科学家所熟知，补充液体和抗生素可有效治疗，并且在感染消失后没有长期影响。

目前，尚无确认对COVID-19完全有效的治疗方法。COVID-19与其他人类挑战试验疾病不同，科学家研究该疾病仅一年多，如果受试者的病情加重，研究者并无有效治疗方法可用，早期证据表明COVID-19甚至可以在以前健康的年轻人中造成长期影响。

2020年5月7日，疫苗倡导联盟(AVAC)发表了一项关于新冠病毒疫苗人类挑战试验的伦理规范的声明，认为世界卫生组织的《新冠病毒人类挑战试验伦理可接受性的关键准则》[11]省略了最重要一项，“直到获得证明有效的治疗方法，才可能接受具有潜在致命和尚无治疗方法的挑战生物的人类挑战试验”。

2.3 疫苗副作用未全知

尽管疫苗通常具有很低的风险，但试验性疫苗可能无法保护受试者，在某些情况下，甚至可能增加随后感染者的疾病严重程度。这种危险可能发生于新冠病毒疫苗，因为在新冠病毒的动物挑战实验中观察到疫苗增强疾病。疟疾、流感或霍乱的人类挑战试验用了几十年的科学数据，研究者非常清楚疟疾、流感或霍乱的进展，死亡率很低或有完善的治疗方案。疫苗增强疾病可能给人类挑战试验和疫苗现场试验的受试者带来高风险。

2.4 长期影响不清楚

故意感染的风险是不可预测的，风险评估具有挑战性。据英国国家医疗服务体系(NHS)估计，因COVID-19住院治疗的患者中，有45%在出院后需要额外的、可能是长期的护理，4%需要康复，1%需要永久性疗养院护理[12]。因此，人类挑战试验受试者面临很大风险，可能会死亡或对肺、脑或其他器官造成永久性损伤。年轻受试者也面临安全问题，仍不清楚COVID-19的长期影响。世界卫生组织2020年9月提供的证据表明，发现至少有五分之一年龄介于18到34岁之间的人，COVID-19的症状持续时间较长[13]。因此，受试者无法完全了解所同意的试验内容，包括长期影响。

2.5 缺乏针对性指南

随着人类挑战试验方法和数量的增加，围绕着方法标准化、临床终点、试剂共享、监管和伦理指南的需求进行了几次全球讨论，以便使用人类挑战试验了解发病机制和应用于疫苗开发。大多数已开展人类挑战试验经验的国家，没有或只有有限的伦理规范或指导。世界卫生组织于2016年10月发布了关于在疫苗开发中使用人类挑战试验的通用指南。世界卫生组织2020年5月6日发布《新冠病毒人类挑战试验伦理可接受性的关键准则》[11]。美国食品药品监督管理局出于监管考虑，发布了针对疫苗许可证中使用人类挑战试验的指导意见，包括最近关于在研制新冠病毒疫苗时使用人类挑战试验的指导意见[14]。鉴于对地方病试验兴趣的增加，肯尼亚等一些国家也发布了具体的人类挑战试验指南。

3 伦理辩护

人类挑战试验已在200多年里贡献了重要的科学知识，促进疫苗和治疗方法的发展，仍可推进科学发展和拯救生命。精心设计的人类挑战试验是开发疫苗的有价值工具，可提供疫苗有效性的早期证据。随着强有力的伦理指南和监管框架的发展，以及对临床试验的密切监测和监管，人类挑战试验已被证明是传染病试验的一个宝贵工具。随着对新冠病毒不断深入认识，人类挑战试验有助于开发疫苗和寻求治疗方法。与围绕寨卡病毒的人类挑战试验的讨论类似，基于当前全球疫情防控需求，新冠病毒人类挑战试验在伦理上是可以得到辩护的。

3.1 加速疫苗研发

开发新疫苗的平均时间长达10.71年，进入市场的概率仅为6%[15]。在传统的疫苗临床试验中，研究者给受试者注射疫苗或安慰剂，等待数月或更长时间，直到出现足够的病例，以收集统计上严谨的结果。人类挑战试验可以先给受试者接种疫苗，在受控环境下有意地让受试者接触新冠病毒来加快感染。研究者随后将对受试者进行数天或数周的密切监控。由于研究者不必等待受试者自然接触挑战生物，人类挑战试验将在大流行期间节省大量时间、挽救数千人的生命。也可用来比较不同疫苗的有效性，并帮助快速从目前正在研制的新冠病毒疫苗中筛选出最有希望的第二代和第三代候选疫苗。

人类挑战试验通常是一种疗效指示试验，但大多数不被认为是关键的疗效试验。人类挑战试验旨在补充和支持向监管机构提供的信息，而不是取代更大规模的现场试验。疫苗开发中的人类挑战试验一般提供了有效性的初步证据，对发现有效的候选疫苗在现场试验进一步评估有效性。人类挑战试验中预测的疗效可能是高估或低估了现场试验的疗效，主要受到受试者选择、临床终点和其他多个因素的影响。

临床试验界已达成共识，即在适当监管下，当人类挑战试验提供了快速发展急需治疗的最大机会时，进行人类挑战试验是合乎伦理的。与需要更多受试者的常规临床试验相比，人类挑战试验可以在更加受控的住院环境中筛查潜在有效的候选疫苗，受试者的数量要少得多。早期确定安全性的优势还可扩展到受控程度较低的II和III期临床试验[16]。

3.2 加快认识疾病

人类挑战试验越来越有助于更好地理解疾病的生物学、确定宿主免疫反应、保护的相关性、微生物致病性、毒力因子以及疫苗和治疗方法的开发。很难用大规模现场试验来确定接种疫苗的受试者是否仍能传播病毒，难以承担为确认病毒传播情况而需每周检测的高额费用。人类挑战试验也用于从一开始就研究感染和免疫过程[17]，有助于回答未知问题，如疫苗是完全阻止感染，还是仅仅防止发病。因此可验证对新冠病毒的免疫测试，确定免疫保护的相关因素，以及调查受感染者造成的传播风险[18]。这些结果可以大大改善对COVID-19的总体公共卫生反应。

疫苗增强疾病会发生于人类挑战试验的少数受试者中，但可能会在大规模的现场试验中造成更大的伤害和争议。与现场试验相比，人类挑战试验是一种评估疫苗增强疾病风险的更好方法，因为接种疫苗和挑战生物的受试者数量较少，且受试者比现场试验得到更密切的监测和更直接的医疗护理。如果疫苗增强疾病是罕见的，招募少数受试者的人类挑战试验可能难以发现疫苗增强疾病。

3.3 动物实验验证效率低

尽管人类挑战试验不是每种疫苗开发计划的必要组成部分，动物模型在反映人类疾病方面往往是相当不精确的，并非所有在动物实验中显示出希望的候选疫苗都能在I期临床试验中获得成功的结果。人类挑战试验所能确定的也有局限性，因为与动物挑战实验一样，人类挑战试验代表了一个模型系统。由于动物挑战实验往往存在着很大局限性，人类挑战试验可能会大大推进、简化和/或加速疫苗的开发[2]。相对于动物挑战实验，人类挑战试验的优势在于提供识别优质候选疫苗的速度。通常，当在几种不同种类的动物中筛选候选疫苗时，为将这些候选疫苗的有效结果外推至人类，需在受试者中进行试验。

3.4 评估风险受益比

在对人类挑战试验进行反思的伦理学家中有一个共识，在现代人类挑战试验中，如果精心设计和严格实施，故意感染受试者在伦理上可能是可以接受的[2]。设计良好的人类挑战试验为测试疫苗提供了最有效和最科学的手段之一，尤其是因为动物模型不能充分推广到人类身上[2]。因此，人类挑战试验可能与重大公共卫生利益相关，因为可加速疫苗开发，增加最有效候选疫苗最终可用的可能性，提高对新冠病毒感染和传播的认识。通过安全有效的疫苗和治疗、可靠的免疫保护措施以及提高对疾病及其传播的科学知识，可以显著增强全球公共卫生对COVID-19的反应[16,18]。

所有参加人类挑战试验的受试者立即获得诊断和高质量的医疗服务可能有助于降低风险。在这种情况下，人类挑战试验应主要在高收入国家进行，而不是在资源贫乏的环境中进行，因为那里迫切需要用于基本医疗护理的医疗资源。人类挑战试验已能在中低收入国家成功进行[6-7]，需采用与高收入国家一样的标准。

人类挑战试验的风险最小化非常重要，即使在高风险背景的情况下也如此。通过适当的风险最小化措施，如仔细滴定病毒载量、早期诊断和最佳医疗护理，健康受试者可能很少面临与试验感染相关的额外风险。在650名COVID-19确诊年轻人中，90%在3周后没有症状，少数患者的症状在数月后消失。可见，年轻人患COVID-19严重疾病的风险很低[19]。新冠病毒人类挑战试验应只纳入健康成年人。

3.5 严格试验操作

除了所有临床试验的一般原则，人类挑战试验还有一些独特而重要的操作方面。人类挑战试验应按照试验方案在特殊设施中进行，这些试验设施的设计和运行方式应能防止挑战生物向试验外的人或环境传播，特别是当挑战生物是转基因生物或不是当地特有的生物时。这些试验设施应能够在发起挑战试验后的适当时间点提供持续监测和医疗护理，其运行方式可能需要允许粪便等所有废物在排放前收集和净化。安保和行政等所有工作人员可能需要穿戴适合的个人防护装备，避免挑战生物的致病性及其对环境潜在危害。但并非所有人类挑战试验都需要如此严格的操作，使用减毒型挑战生物且野生型挑战生物无论如何都可能存在于该地区时，可在门诊环境中进行人类挑战试验或采用适当措施防止其传播。

如果人类挑战试验的目的是确定挑战生物潜在的传播性，可能有必要确保未接种和接种疫苗的受试者居住在一起。在这种情况下，只有接种疫苗或未接种疫苗的受试者可能会受到挑战，监测未受到挑战的受试者，以获得通过与受到挑战的受试者接触而感染挑战生物的证据，用于确定挑战生物的传播性。为了实现确定传播性的试验目标，即使挑战生物被减毒，且当地存在野生型生物体，也有必要在室内进行试验。

3.6 伦理委员会审查

临床试验中的伦理原则包括受试者的风险最小化和获益最大化。故意使受试者感染挑战生物，人类挑战试验似乎与这一基本原则相矛盾。世界卫生组织于2016年10月发布了《疫苗开发的人类挑战试验：监管考虑》，这是考虑伦理原则应如何应用于人类挑战试验的一个最新模式。试验的设计和实施应尽量减少受试者的风险，同时最大限度地提高获益潜力。必须考虑到潜在的个人风险和获益，以及潜在的社会风险和获益，例如可能不存在的挑战生物释放到环境中。《赫尔辛基宣言》明确“所有涉及人类受试者的医学研究项目在开展前，必须认真评估该研究对个人和群体造成的可预见的风险和负担，并比较该研究为他们或其他受影响的个人或群体带来的可预见的获益。”人类挑战试验必须由独立的伦理委员会审查，彻底评估其风险受益比。研究者需要具备资格，确保符合当地国家监管机构的要求和规定，还可能需要确保遵守国家转基因生物管理机构和/或地方生物安全委员会的规定。伦理委员会还必须坚持为卫生保健工作者和研究者提供全面的防护设备。

3.7 严格知情同意

有人愿意而有人厌恶承担人类挑战试验的风险，在人类挑战试验中，受试者几乎没有个人获益，要求个人接受其风险的关键是知情同意的要素。健康成年人在充分了解情况和要承担的风险时，即使这些风险可能远大于最小风险，也可以表示同意。例如，感染挑战生物将有一定发病率，疾病急性但可控可治愈，如严重腹泻可通过补充液体和电解质加以治疗。如果受试者对挑战生物引起的疾病具有免疫力，则可能有一些直接获益，但在将来暴露于野生型病毒时，预先存在的免疫力可能是有害的。因此，在适当情况下，要求健康和知情的成年人同意参加人类挑战试验可能是合乎伦理的，无论他们是否会接受可能保护他们的试验性疫苗或不会保护他们的安慰剂。但接受这种风险绝对要求以真正知情为基础的同意。因此，儿童等弱势群体参加人类挑战试验是不可接受的，因为受试者无法真正知情同意。但使用一种许可的减毒活疫苗作为挑战生物的人类挑战试验，可纳入弱势群体。

在人类挑战试验中，需尽量降低受试者的风险，这要求研究者仔细考虑受试者是否需要致病，或致病程度如何。因此，试验目的决定受试者是否接受挑战生物及其载量以确定致病程度，在确保科学性时务必考虑受试者的风险应最小化，也应考虑支持监管决策的试验数据的可信度。

4 伦理标准

《疫苗开发的人类挑战试验：监管考虑》中明确：人类挑战试验必须在给予真正知情同意的伦理框架内进行，应充分考虑、谨慎实施和密切监督。要获得的知识应清楚地证明对人类整体的风险是合理的。《新冠病毒人类挑战试验伦理可接受性的关键标准》[11]，包括强有力的科学依据、有利的风险获益评估、咨询和参与、试验的协调、适当的试验地点和受试者选择、知情同意、专家审查、监测和监督。还明确应在专门机构进行新冠病毒人类挑战试验，随时给予早期支持性治疗，包括必要时的重症护理。试验涉及将健康受试者暴露于挑战生物的高风险，面临感染、疾病和后遗症等高度不确定性；以及在突发公共卫生事件期间，公众对试验的信任尤其重要，应以最高的科学和伦理标准进行试验[9]。人类挑战试验仅在数量有限的研究机构和少数商业企业进行，并且需要临床试验基础设施、训练有素的研究者和具有明确纳入和排除标准的试验方案、严格的知情同意程序以及严格监管[9]。

4.1 科学性

人类挑战试验的目的决定试验的设计，针对同一种疾病的试验设计也因试验目的而异。为了确定适当疗效的试验设计，人类挑战试验可能需要尽量模拟野生型疾病。在其他情况下，可考虑使用减毒挑战生物，如寄生虫血症、病毒血症等早期迹象客观地表明疾病的发生。这些早期迹象明确可以开始治疗，并使用试验方案预先规定的标准治疗，以防止疾病真正发生。试验方案必须规定纳入和排除标准，以便只包括属于低风险群体的受试者。

人类挑战试验能正面或负面地预测疫苗的有用性。无论试验目的是为许可证颁发者(申办者)提供支持性证据，还是帮助告知和设计传统的疗效试验或疫苗设计，人类挑战试验可能有助于监管机构作出允许临床试验或许可证颁发决定的证据优势。因此，试验目的影响设计，进而影响监管机构根据试验结果作出的结论和决定。

4.2 风险最小化

应考虑对公众健康和受试者的潜在获益，受试者的风险和不确定性，以及研究者和更广泛的社区等第三方风险。只要国际上和所在社区接受这些试验，才可以预期加速或改进疫苗的开发。低毒力冠状病毒株和大流行性流感病毒H1N1等挑战生物的人类挑战试验通常具有良好的安全性记录[20-21]，像流感人类挑战试验受试者中的心肌炎等严重危害的病例很少[20]。

新冠病毒疫苗人类挑战试验的受试者面临三个主要风险，即候选疫苗的副作用、感染COVID-19和疫苗增强的COVID-19。安慰剂组不会出现候选疫苗的副作用或疫苗增强的COVID-19，因为受试者不会接受候选疫苗。安慰剂组受试者将被感染新冠病毒，很有可能发展成某种形式的COVID-19。因此，受试者风险应最小化，并通过严格的感染控制措施来限制和减少第三方风险。

①受试者风险。

新冠病毒人类挑战试验的受试者可能面临与被挑战生物感染的风险，还面临试验性疫苗或其他干预措施的风险。应尽量减少此类风险，如，健康年轻受试者逐个参加第一阶段的载量爬坡试验，并提供高质量的重症监护等医疗护理。

尽管许多感染新冠病毒的年轻人没有症状，但有些感染会导致更严重症状。尽管这些风险可能高于许多现代人类挑战试验的风险，如果新冠病毒人类挑战试验具有相当大的预期获益，不会导致比被感染的背景风险还高，且受试者有长期随访和试验相关损害的合理赔偿，认为这些风险是可接受的。因此，即使在缺乏有效治疗的情况下，新冠病毒人类挑战试验在伦理上可能是可以接受的，特别是当受试者已面临很高的背景感染概率时。使用与野生型病毒株获得同样有用数据的减毒病毒株，以及使用经证实的特异性治疗(如已开发)均可进一步降低受试者的风险，但开发减毒病毒株或特异性治疗可能需要很长的时间，不利于通过人类挑战试验以加速疫苗开发。

②背景风险。

人类挑战试验还要考虑潜在受试者面临的感染背景风险。在流行病期间极有可能自然感染挑战生物的个人，如在某些情况下的卫生保健工作者，可能比一般人群参加人类挑战试验面临的有关风险增加较小。伦理委员会批准的人类挑战试验越来越多地在流行地区进行。潜在受试者面临感染的背景风险对于人类挑战试验(包括在大流行期间)的风险，在伦理上更易被接受。背景风险的存在被认为是有利于早期黄热病挑战试验、拟议寨卡病毒挑战试验[5]以及更普遍的流行环境中的人类挑战试验的伦理可接受性的一个考虑因素。

但背景风险对评估试验风险的贡献是有争议的。感染背景风险有时是由于不公正造成的，如贫困或政策失误导致感染的可能性增加，比如没有为卫生保健工作者提供足够的个人防护装备。在背景风险较高的地区，尽管参加人类挑战试验的边际风险可能较低，但被感染的风险可能较高。COVID-19给卫生保健系统带来巨大压力，因此在其大流行期间，人类挑战试验可能不可行或不合适，至少稀缺的医疗资源需要优先用于医疗护理。因此，人类挑战试验的最佳时机和地点的选择至关重要。

③第三方风险。

在人类挑战试验的伦理评估中，第三方风险的可能性也是一个关键的考虑因素。如果使用高风险菌株，公共卫生法可能要求采取严格的感染控制措施，包括研究者严格使用防护装备和在试验的传染期内隔离受试者，即使受试者有选择退出试验的权利。低风险菌株有时也需要严格的感染控制，因为可能发生突变而引发更高的风险，且某些当地社区甚至可能不接受低的第三方风险。

4.3 获益最大化

虽然必须有预期获益以评估向受试者施加风险是合理的，但人类挑战试验的获益并非主要针对受试者。获益最大化是伦理需考虑的重要内容，特别是人类挑战试验有意感染受试者，目前COVID-19尚无有效治疗方法。

①受试者潜在获益。

人类挑战试验是非治疗性试验，健康受试者很难直接从中获益，但有时可能受试者有获益。尽管对受试者的经济补偿在伦理上可能是适当的，但经济补偿不是获益，无法用于抵消风险[9]。在人类挑战试验中感染新冠病毒的潜在获益包括受试者暴露于较低的与感染相关的风险，而不是在早期诊断、医疗护理等感染社区以及在高背景风险的情况下，获得对未来感染的免疫力[18]。如果受试者接受了经证明有效的试验性疫苗，也可能获益。受试者的免疫力，无论是挑战感染还是试验性疫苗产生的免疫力，也可能使第三方获益，特别是以卫生保健工作者为受试者，因为这种免疫力可能会防止卫生保健工作者在试验结束后被感染并随后感染他人。

②社会获益。

人类挑战试验的伦理可接受性是基于对社会和受试者的风险与获益比是否合理。对公共卫生的重要潜在获益包括加速疫苗开发、开发更有效的疫苗以及改进可为公共卫生实践提供信息的相关科学知识，如关于保护相关因素或无症状个体传播风险的结果。因此，整体试验设计时也应考虑风险获益比[9]，并与其他试验设计进行比较，根据估计的疫苗有效性等结果对相关人群的普适性进行评估。使用低风险(如减毒)挑战生物可降低受试者的风险，但可能需要延长研制毒株的时间，并与选择和大流行毒株很相似毒株的需求相冲突，以便产生与公共卫生优先事项更相关的疫苗有效性等结果。

选择患严重疾病风险较低的健康年轻人作为受试者将降低受试者的风险，但产生的结果可能无法对60岁以上的老年人、共病患者等高患病风险个体的疫苗效力进行可靠的估计。如果随后批准使用此新冠病毒疫苗，这种策略至少使低风险个体的有效疫苗接种可间接保护高风险个体[10]。

4.4 公众参与

在流行病和大流行期间的人类挑战试验有时会引发争议，因为危机期间的社区对试验的信任度较低[16]。因此，应以特别高的科学和伦理标准开展人类挑战试验，保护受试者安全和权益，维护公众对试验的信任。公众参与有助于评估人类挑战试验在当地的可接受性，通过回应社区关注的任何问题来最大限度地提高透明度，并阐明试验对社区的潜在影响。因此，在规划和设计人类挑战试验时，公众应尽早参与，根据迅速演变的大流行有效地参与，并在试验期间和之后继续参与。公众参与的活动应包括科学家、伦理学家、潜在受试者和社区代表之间的对话。此外，与科学机构、决策机构等的国际协商也很重要。

为提高透明度和公众可接受性，应高度重视人类挑战试验的社区舆论和承诺。但伦理委员会应非常谨慎对待这种做法，因为伦理委员会被视为科学与社会之间的中介机构，必须把重点放在人类挑战试验对健康受试者的保护上。在大流行危机的背景下，公众压力并不总是经过深思熟虑的伦理决策的最佳指南。公众多数意见对社会话语很重要，但不足以作为伦理委员会支持人类挑战试验的理由。

4.5 独立的伦理委员会审查

对社会的巨大潜在获益和对受试者、第三方的巨大潜在风险之间的差异使得对新冠病毒人类挑战试验的伦理审查极具挑战性。《赫尔辛基宣言》(2013年)，《临床研究的一般考虑》(ICH-E8，1998年)，《涉及人的健康相关研究国际伦理准则》(2016年)，以及机构标准或国家标准等规章，伦理委员会将不得不决定是否不同意新冠病毒人类挑战试验的申请，或是否可以制定特殊要求，根据这些要求可以以合乎伦理的方式进行试验。伦理委员会审查人类挑战试验的要点包括降低风险、纳入低风险受试者、具体的知情同意过程和避免高额的经济补偿诱惑。

在高收入国家开展新冠病毒人类挑战试验，并配备高质量的住院医疗设施，可减少过度经济补偿的诱惑。住院期间花费时间的经济补偿不应超过损失工作时间的收入范围[17]。鉴于风险的不确定性，必须排除高额经济补偿，否则易受伤害的受试者会为高额经济补偿而冒风险。试验过程中发生损害的赔偿必须适用于所有受试者。

试验设计时可采用两种降低人类挑战试验风险的主要方法。第一，可以研制出新冠病毒的减毒、弱毒株并用于人类挑战试验。第二，人类挑战试验受试者可能感染低载量病毒。受试者可能接触到如此小载量的病毒，以至于不太可能发病或只出现轻微症状，如流感人类挑战试验证实的结果[21]。世界卫生组织建议，第一阶段的载量爬坡试验，受试者应一个接一个地参加病毒载量的仔细滴定[11]。为将风险降至最低，需密切监测第一阶段受试者的病毒载量和相关症状。随后的受试者仅在充分相信先前受试者的感染会逐渐消退且没有意外或不可接受的不良事件时才能继续参加试验。只有更多地了解病毒感染的病理生理学，才有可能更合理地进行试验。

4.6 严格知情同意

受试者应获得一份非常详细描述风险的知情同意书，描述要完全符合当前的科学知识。目前应包括COVID-19的长期影响尚不清楚；COVID-19可能是致命的；受试者需要充分披露病史，以确定他们的风险暴露；受试者在住院时可能无法立即退出试验。要证明潜在的受试者充分理解以上内容，需对受试者实施理解测试。

《纽伦堡法典》假设，当研究者自己作为受试者时，高风险试验可能更容易被接受。这一建议曾被呼吁为早期黄热病试验辩护而引起争议，部分原因是研究者可能会感到被迫参加试验的压力。但研究者自己愿意接受挑战感染的风险不是将其他受试者暴露于更高风险的理由。在任何情况下，只要所有受试者获得充分的知情同意，且符合其他伦理标准，高风险人类挑战试验可能是合理的，无论是否纳入自我试验的研究者作为受试者。

4.7 严格监管

人类挑战试验所需的条件取决于试验哪种挑战生物，因此其监管框架非常重要。美国法规并无特殊要求，但有许多由不同监管机构发布的相关指导文件[14]。最突出的指南是疾病控制中心发布的有关感染控制的指南，因为人类挑战试验的大多数挑战生物是传染性生物。在一些国家，挑战生物预计将以与疫苗相同的方式进行监管，并预计将根据临床试验规范批准试验，以及是否在同一临床试验方案中使用试验性疫苗。例如，在疫苗试验中使用挑战生物之前，通过人类挑战试验滴定挑战生物的载量，了解给予挑战生物的适当载量，描述挑战生物预期的症状、动力学、脱落和传播性。被滴定的挑战生物载量通常以诱导相对较高的发病率，同时限制发生严重疾病。依据相关法规开展临床试验的情况下，监管要求应明确包括将使用的挑战生物的质量，因为临床试验法规或要求可能适用。挑战生物在许多国家不属于药品，因此，人类挑战试验不在国家监管机构的审查和授权范围内。在这种情况下，监管对挑战生物的质量并无明确要求。

应该理解挑战生物不会具有预期安全的候选疫苗的“安全性”。建立挑战模型的理想挑战生物也应符合进行疫苗临床试验的相同要求，即临床试验质量管理规范，其质量应该与同一临床试验阶段的候选疫苗相当[8]。如果不存在监管框架，各国要为人类挑战试验建立适当的伦理和监管框架。在开展人类挑战试验的国家，可能没有监管框架来公布这些要求。申办者、研究者和其他人员应根据相关国家监管机构确定，当不存在明确规定时，以及当人类挑战试验旨在支持候选疫苗的开发，而申办者希望最终获得上市许可，国家监管机构可能有具体的相关监管要求。

2014年至今，国际生物标准化联盟(IABS)就人类挑战试验的各个方面定期组织了磋商，其中两次磋商专门讨论试验在疫苗开发中的应用、机会、途径和挑战，以及如何制定挑战生物的生产指南，使其符合质量、安全性、一致性和再现性的最高标准。为促进监管机构制定此类指南，目前正在Wellcome Trust和HIC-VAC的支持下编制挑战生物的生产指南，预计将于2021年编制完成。疫苗临床评估的所有原则都应适用人类挑战试验，包括国家监管机构和伦理委员会的批准，以及符合药物临床试验质量管理规范。

5 小结

用一种没有治疗方法的潜在致命挑战生物感染健康人可能是不伦理的。人类挑战试验有意使健康受试者暴露于危险的挑战生物中，大部分获益都针对整个社会，对受试者的获益极少。有人认为新冠病毒人类挑战试验由于多款疫苗已上市而没有必要，应暂停进行，直到以后可以安全开展。为全面遏制全球COVID-19流行，即使有了一定数量的疫苗，寻找新的疫苗和治疗方法仍非常有必要。人类挑战试验具有在受控环境中直接在人类试验潜在候选疫苗的额外优势，可更快地确定在动物实验中显示出希望的候选疫苗的有效性，比常规临床试验的受试者少得多、时间短得多、成本更低。有助于筛选潜在的第二代和第三代候选疫苗，可大大降低将候选疫苗从临床前带入I期临床试验的速度，并将最有希望的候选物转移到更大规模的现场试验中。人类挑战试验在伦理上是敏感的，必须精心设计和实施，应以最高的科学和伦理标准开展新冠病毒人类挑战试验，使风险最小化和获益最大化，维护公众对试验的信任[10]。