性激素对女性大脑结构可塑性影响的研究进展

刘宁宁

天津医科大学第二医院超声科300211

0 引 言

人类个体在发育过程中为适应不同环境的需求，如学习、压力和激素变化等，大脑结构和功能也随之发生相应的变化。特别是性激素在女性的生殖周期中有相当大的波动，对大脑结构产生至关重要的影响。

性激素的功能不仅局限于生殖系统，在大脑发育过程中亦起着可塑性作用。卵巢激素将大脑作为重要靶器官，可与大脑中的激素受体结合，也可在大脑中直接合成并通过快速的膜受体发挥作用[1]。通过对动物研究结果发现，大脑的一些区域存在密集的性激素受体，如海马和屏状核富集雌激素受体、杏仁核、小脑、海马体和下丘脑富含黄体酮受体[2]。通过对尸检分析结果表明，杏仁核、小脑和下丘脑等脑区的黄体酮浓度较高，与绝经后女性相比，绝经前女性在黄体中期大脑中的黄体酮浓度增加[3]。性激素水平的波动可能对女性大脑结构的改变产生深远的影响并导致不同的行为后果。Catenaccio等[4]回顾性分析了性激素在月经周期、孕期和绝经过渡期对大脑结构的影响，结果发现，性激素对大脑边缘系统的影响最为显著，且雌激素和黄体酮对情绪处理起着中介作用。然而性激素在青春期以及产后对大脑结构的影响也是不容忽视的。因此本文主要探讨女性在生殖过渡期（包括青春期、月经周期、妊娠、产后以及绝经期）性激素的变化对大脑结构的影响。

1 性激素对青春期大脑结构可塑性的影响

青春期是发育过程中一个重要时期，其特征是性激素显著增加，标志着生殖期及神经认知能力转变的开始[5]。青春期性激素的变化影响大脑的发育和重塑。神经影像学研究结果发现，性激素对青春期大脑灰质和白质体积的影响不同。雌二醇与额中回、颞下回、枕中回、海马旁回及颞中回的灰质体积呈正相关，与前扣带回灰质体积呈负相关；睾酮与下丘脑等右侧间脑结构呈正相关，与额叶眶部、额叶内侧、杏仁核、海马、顶叶皮质呈负相关[2,6-7]。青春期脑白质总体积增加。黄体酮与左侧扣带回、胼胝体压部、颞中回、右侧额上回白质的体积和密度增加呈正相关；睾酮与中央前回白质体积呈正相关；右侧角回白质和上纵束的各向异性分数与雌二醇呈负相关[2,8]。

回顾关于青春期的结构磁共振成像的文献，发现青春期的生理和激素变化可能与灰质减少和白质增加直接相关[9]。但是这些研究的结果并不统一，甚至矛盾，导致此结果的原因可能是多因素的，主要包括年龄、青春期阶段及性别差异等。年龄和青春期在影响神经发育轨迹方面是不同的，年龄可作为一般发育变化的影响因素，但青春期的成熟对神经发育轨迹有独特的影响。一些纵向研究，结果还表明，青春期可能会减缓、停止、甚至逆转灰质和白质与年龄相关的发育过程。有研究者通过对皮层厚度、灰质、白质以及杏仁核体积进行研究结果发现在青春期早期激素水平较低，灰质的变化轨迹更为陡峭，在青春期后期激素水平升高，灰质发育平稳甚至逆转[10]。还有研究结果发现，青春期对大脑成熟轨迹的影响存在性别特异性[11]。研究结果发现，雄性啮齿动物的髓鞘形成呈线性增长，而青春期雌二醇却可抑制雌性动物髓鞘形成[12]。在雌性动物中雌二醇还与内侧前额叶皮层的神经元、神经胶质细胞的丧失以及视觉皮层的树突棘减少有关，而雄性动物中并无此发现[13]。青春期睾酮的增加已被证明会影响大脑皮层下如杏仁核和下丘脑内不同亚核的神经元和雄激素受体的数量[14]。

在行为学层面上，性激素水平的增加与社会和动机倾向有关[15]。青少年开始投入更多的时间建立家庭之外和同伴的关系，研究结果表明，其寻求刺激和参与高风险行为的倾向增加[16]。因此，出现了控制情绪或为了追求长期目标而推迟短期满足的问题。引起这种行为变化可能与大脑发育有关，因为研究结果发现与行为学改变相关的脑区主要是前额叶皮层和顶叶皮层，这些脑区与认知控制有关，在青春期被重新构造和髓鞘化[17-18]。

2 性激素对月经周期大脑结构可塑性的影响

除了经历青春期的激素波动，女性还会经历月经周期激素的剧烈波动。典型的月经周期为28 d，正常变化范围为22~35 d。根据雌二醇和黄体酮水平将月经周期分为卵泡期、排卵期、黄体期及月经期。卵泡期开始于月经的第一天，其特征是早期雌二醇和黄体酮水平较低，后期雌二醇水平迅速平稳的增加达到峰值并触发黄体酮的释放；排卵发生在雌二醇峰值和黄体酮释放后不久；随后是黄体期，雌二醇水平急剧下降并稳定在中等水平，而黄体酮开始上升并在中期达到峰值。在黄体期的后期，随着月经的来临（即月经前期），雌二醇和黄体酮含量均下降，然后开始新的月经周期。月经周期中性激素的水平变化对大脑结构的影响具有多样化。

目前，只有少数研究关注脑白质在月经周期中的变化。Barth等[19]对一名女性在连续两个月经周期内性激素与海马微结构之间相关性进行研究，结果发现海马各向异性分数的峰值出现在排卵期，双侧海马的各向异性分数与雌激素显著正相关。Lisofsky等[13]研究结果发现，雌二醇水平与海马体积、海马旁体积呈正相关[2]，而且卵泡晚期右侧海马体积较黄体期后期增大。另外，还有一些研究者发现，黄体酮水平与左侧脑岛的厚度呈正相关，与右侧颞极体积以及整体灰质体积的变化呈显著负相关；月经周期正常的女性睾酮水平与左侧额下回存在显著相关性。此外，梭状回、前额叶内侧皮质和脑岛等脑区的体积在整个月经周期中也会发生变化，且与激素水平相关[20-24]。虽然这些脑区不会单独在月经周期中对行为学产生影响，但是它们内部相互连接可能影响记忆和学习。

关于月经周期对大脑结构的影响，现有的研究已提供了初步的认知。月经周期的不同阶段，情绪处理和情绪识别存在差异。与黄体期相比，卵泡早期的女性在检测愤怒和悲伤情绪表达时准确性最高，反映了黄体酮与情绪识别的准确性呈负相关，女性在卵泡期通常比黄体期的情绪更好[25]。经前易怒、易烦躁的女性在黄体期后期焦虑和抑郁症状增加，且缺乏情感识别及倾向于将中性面孔误判为消极面孔[26]。这些研究中发现的大脑结构变化可能导致了周期依赖性的行为差异。

3 性激素对妊娠与产后大脑结构可塑性的影响

许多女性一生中至少怀孕一次，在此期间女性会经历性激素水平的高峰。生产后，这个过程又倒置，激素水平急剧下降，约5 d内达到妊娠前的激素水平。

尽管怀孕对女性来说是一个重要的激素转变时期，但关于怀孕对大脑影响的研究很少。早期的几项研究结果表明，与未产女性相比，妊娠末期大脑垂体体积明显增大，并在产后2周至6个月恢复到原来的大小[2]。在妊娠过程中，大脑垂体的体积随着妊娠周数的变化而持续变化，最大的增长量是在产后3 d[27-28]。首次妊娠的女性前后中线结构、双侧前额叶皮质、双侧颞叶皮质灰质体积同妊娠前、分娩后不久和产后2年相比呈持久性减小，对社会认知相关脑区的影响最为明显[27]。孕期右侧腹侧纹状体体积显著减少，而背侧纹状体无妊娠相关的变化[2]。产后3~4个月较产后2~3周前额叶、顶叶和中脑区域包括右侧杏仁核、海马、黑质的灰质体积增加[29]。

妊娠女性前后中线结构、双侧前额叶皮质、双侧颞叶皮质和右侧腹侧纹状体灰质体积减少。这些脑区与转变同母亲角色的适应性过程有关[30]。根据脑结构的变化，行为学上情绪处理系统敏感性的增加与孕期性激素水平上升有关[31]，妊娠女性在编码伤害、威胁和负面情绪表达中表现了更高的准确性[32]。产后前额叶皮层、顶叶皮层以及中脑灰质体积增加，但惊吓反应调节能力减弱[33]。妊娠期间腹侧纹状体体积的减少与看到子女照片时奖赏回路的高度激活有关[34]。

4 性激素对绝经期大脑结构可塑性的影响

绝经期，由于卵巢功能停止导致雌二醇和黄体酮水平急剧下降，是女性生命中最后一个激素过渡时期。雌激素水平下降，女性通常会经历一系列血管舒缩症状，如潮热、盗汗及睡眠问题等。为了改善血管舒缩症状，许多女性都接受了雌激素替代治疗（estrogen replacement therapy，ERT）、仅使用雌激素或联合使用雌激素和黄体酮治疗，旨在某种程度上恢复绝经前激素水平的损失。比较绝经期女性进行ERT与未接受ERT其灰质体积的变化。

Albert等[35]研究ERT前后脑容量的变化，结果发现健康的绝经后女性连续服用两种剂量雌激素（每天2毫克或1毫克）3个月后，与安慰剂组相比双侧海马体积增加。有研究者对接受ERT的绝经后女性与未接受ERT的绝经后女性的海马体积进行比较，结果显示接受ERT的绝经后女性的右侧海马体积增加。为了评估既往接受ERT是否也会影响脑容量的变化，对目前正接受ERT、既往接受ERT以及同一年龄段从未接受过ERT的绝经后女性进行研究，结果发现虽然目前和既往接受ERT的女性在脑体积上未见明显差异，但这两组的海马、前额叶和颞叶区域的脑体积较未接受ERT的绝经后女性明显增大。同样，也有研究结果发现与未接受过ERT的女性相比，目前和既往接受ERT的绝经后女性小脑、杏仁核和海马的体积明显增加，而且既往接受ERT的绝经后女性脑体积较目前正在进行ERT的女性明显增大。研究结果表明接受ERT重要脑区体积增加[2,36]，然而也有研究结果发现，接受ERT后脑体积减少。Zhang等[37]研究结果发现，接受ERT的绝经后女性的额叶、海马、前扣带皮层和眶额皮层体积较安慰组减少。Kim等[38]研究结果显示，与既往接受ERT的绝经后妇女相比，绝经前妇女的运动辅助区、额下回、嗅觉皮质和颞上回的体积增加，雌二醇与运动辅助区、额下回、颞上回的灰质体积呈正相关，促卵泡生成素与运动辅助区、额下回、颞上回的灰质体积呈负相关。

以上研究结果的差异很大，ERT对灰质体积的影响并不一致，导致研究结果的不同可能是多方面的，主要与绝经期开始的时间、ERT的时间长度、接受ERT开始的时间以及研究对象年龄有关。过早绝经（40岁之前）可能会导致绝经后认知功能下降和死亡率的增加，与海马体和顶叶皮层灰质体积减少有关。而目前正在接受ERT的女性，海马体积与治疗持续时间的长度呈负相关，表明接受ERT时间越长，海马体积越小。若绝经开始和ERT之间间隔的时间越长，双侧海马体积就越小。为了对认知产生积极的影响，ERT开始的年龄是至关重要的。接受ERT的老年妇女与未接受ERT的妇女相比，神经影像学结果表明绝经后妇女越早期接受ERT海马体积越大，认知能力提高越明显[2,39]。

绝经期不仅影响认知能力，抑郁症的发病率也明显升高。研究结果发现，无抑郁症病史的女性提前进入绝经期患抑郁症的风险很大[40]。进一步的研究结果表明，患抑郁症女性的雌二醇水平较非抑郁症女性减低，黄体酮和促卵泡生成素水平较高。绝经期的抑郁情绪也可能与痴呆的发展有关，因为抑郁发作已被证明会增加老年患阿尔茨海默病的风险，而且抑郁症的严重程度可以预测从轻度认知障碍到老年痴呆症的发展以及中枢神经系统疾病患者的认知功能。

5 讨论

大脑结构变化的潜在机制可能是多样的，不同的性激素对大脑的影响及其作用也可能是矛盾的。在结构和分子水平上，雌二醇由睾酮通过突触前末端的P-450芳香化酶合成，并通过Ca2+依赖磷酸化转化，诱导突触发生和树突棘密度增加，对大脑具有神经营养和神经保护作用。而睾酮与雌二醇作用相反，如抑制海马体特定亚区CA1和齿回的神经活动。在动物研究中，高水平的黄体酮从发情前期到发情期导致树突棘密度和体积的下降[2]。在黄体中期和妊娠期雌二醇和黄体酮含量高的时期也可以观察到这些影响。神经类固醇功能紊乱导致产后抑郁症、经前症状和慢性压力的发生。精神障碍的性别差异是精神病学中众所周知且稳定的现象。不仅在患病率方面，而且在症状学、严重程度、病程和治疗效果方面，精神疾病和神经退行性疾病对女性的影响与男性不同，特别是抑郁症、饮食失调和焦虑障碍在女性中比男性更常见，通常始于青春期。重要的是这些疾病的发作和复发不仅与月经周期的生理波动有关，而且与妊娠、产后和围绝经期等生殖周期有关。除此以外，还有一些研究发现与性激素相关的大脑结构的微观结构变化，如下丘脑。最近的一项研究结果发现，神经性厌食症患者进食后谷氨酸/谷氨酰胺的减少，其与弓状核中的纤维减少和外侧下丘脑的连通性增加有关[41]。性激素过渡期和女性精神状态之间可能存在的联系尚未清楚，也很少有研究能够解释这种联系。然而通过潜在的观察性激素对大脑形态的影响，了解这些关联可以为精神障碍的病因和致病机制提供重要的见解，从而改善对女性患者的治疗方法。

6 结语

对激素过渡期的女性多项研究结果表明，性激素对青春期、月经周期、孕期、产后和绝经期的大脑产生了宏观和微观结构的影响，表明不同时期的性激素推动神经可塑性的改变。女性整个生命周期中性激素周期性和渐进式的变化对认知、情绪以及精神神经疾病也十分重要。神经影像学是一个适当且有效的工具，以探索性激素相关的大脑结构可塑性和病理学的变化有助于理解性激素对大脑结构影响的神经机制，为今后女性在不同激素转变时期疾病的预防和治疗提供有效的理论依据。

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