GSK-A1及其衍生物的合成

任 倩,刘 叶,朱 雄,周志旭,赵春深*

(1.贵州大学 药学院，贵州 贵阳 550025；2.贵州省合成药物工程实验室，贵州 贵阳 550025)

丙型肝炎是由丙型肝炎病毒(HCV)导致的一种与乙型肝炎相似的病毒性肝炎，患者多为慢性携带者，HCV蛋白多功能的发现给抗HCV药物的研究带来了灵感。目前已知的药物靶标有非结构蛋白NS5A和HCV酶NS3/4A、NS5B[1]。NS5A是一种高度磷酸化的非结构蛋白，不具备酶催化活性，其磷酸化水平在HCV基因组的复制和翻译过程中起调节的作用。脂酰肌醇4-激酶IIIα(PI4KIIIα)与NS5A作用刺激产生脂质磷脂酰肌醇4-磷酸(PI4P)的脂质激酶[2-3]，PI4P可参与病原性RNA病毒的复制。PI4P是产生信号传导脂质PI(4,5)P2和PI(3,4,5)P3的前体，在调节病原体病毒感染中发挥关键作用[4]。在HCV感染过程中，PI4P水平上升，5-(2-氨基-1-(4-吗啉代苯基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-N-(2-氟苯基)-2-甲氧基吡啶-3-磺酰胺(GSK-A1)可通过抑制PI4KIIIα干扰PI4P的供应进而抑制HCV的复制[5-6]。

2012年，Botyanszki J和Dickerson S H等合成了一系列化合物，中间涉及GSK-A1的合成[7-8]，这也是目前报道的唯一合成路线。但是该合成路线不适合中试放大生产，如使用的原料5-溴-2-氯-3-氨基吡啶、4-溴-2-氟硝基苯价格昂贵；多步反应的后处理过程较为复杂，需采用柱层析纯化，效率和产率都较低。本文以反应可行性、原料廉价易得、反应操作简单、反应条件温和、后处理简洁及收率高的原则出发，设计了一条GSK-A1的合成路线。以5-溴-2-甲氧基吡啶、吗啉、2-氟苯胺和联硼酸频那醇酯等为原料，经过硝基化[9-10]、磺酰化，硼酸酯化[11]和Suzuki-Miyaura[12-15]等反应合成目标GSK-A1(Scheme 1)，总收率19.33 %，并在此基础上设计合成了9个新的衍生物(Scheme 2)，其结构经1H NMR和HR-MS(ESI-TOF)确证。且在实验的过程中得到了中间体5-溴-2-甲氧基-3-磺酰氯吡啶，为后续GSK-A1衍合物的合成提供了思路。

Scheme 1

Scheme 2

1 实验部分

1.1 仪器与试剂

T-4型熔点仪；Advance DMX 400 MHz型核磁共振仪(THR-MS为内标)；Agilent 1100 LC/HR-MS型质谱仪。

所用试剂均为化学纯或分析纯。

1.2 合成

(1) 5-溴-2-甲氧基-3-硝基吡啶(2)的合成

冰浴下，在500 mL三口瓶中加入100 mL浓硫酸和5-溴-2-甲氧基吡啶30 g(159.56 mmol)，控温0～5 ℃，缓慢滴加100 mL浓硝酸，滴完搅拌1 h后升至室温搅拌5.5 h(TLC检测)。反应完毕，将反应液慢慢倒入装有300 mL冰块的烧杯中，析出固体，抽滤，滤饼用清水(3×100 mL)洗涤，干燥后得黄色固体230.7 g，收率82.5%，m.p.88～92 ℃；1H NMR(CDCl3,400 MHz)δ:8.45(d,J=2.3 Hz,1H),8.39(d,J=2.3 Hz,1H),4.11(s,3H)。

(2) 3-氨基-5-溴-2-甲氧基吡啶(3)的合成

将230 g(128.74 mmol)溶于300 mL乙醇中，加入饱和NH4Cl水溶液20.7 g(386.23 mmol)，冰浴下加入Fe粉35.9 g(643.72 mmol)，室温搅拌3.5 h(TLC检测)。反应完毕，硅藻土辅助过滤除去铁泥，滤液用乙酸乙酯(3×200 mL)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂得棕色固体324.4 g，收率93.4%，m.p.60～62 ℃；1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ:7.58(d,J=2.1 Hz,1H),6.97(d,J=2.1 Hz,1H),3.95(s,3H),3.85(s,2H)，粗品不经处理直接用于下一步反应。

(3) 5-溴-2-甲氧基-3-磺酰氯吡啶(4)的合成

称取SOCl2(50 mL)滴加至冰水(360 mL)中，控温0 ℃，搅拌17 h后，加入氯化亚铜146.3 mg(1.48 mmol)；0 ℃下，在500 mL三口瓶中加入浓盐酸(190 mL)和325g(123.13 mmol)，滴加60 mL NaNO2溶液(含NaNO210.2 g，147.75 mmol)，滴毕，-5～0 ℃下搅拌15 min。然后将该溶液滴加至氯化亚铜的溶液中，0 ℃下搅拌80 min(TLC检测)。反应完毕，抽滤，滤饼用清水(3×200 mL)洗涤，干燥得黄色固体428.4 g，收率80.6%,m.p.91～94 ℃；1H NMR(CDCl3,400 MHz)δ:8.52(d,J=2.4 Hz,1H),8.33(d,J=2.4 Hz,1H),4.18(s,3H)。

(4) 5-溴-N-(2-氟苯基)-2-甲氧基-3-磺酰胺吡啶(5)的合成

在500 mL三口瓶中，依次加入邻氟苯胺9.3 g(83.76 mmol)、420 g(69.8 mmol)、吡啶11 g(139.6 mmol)和150 mL二氯甲烷，室温搅拌5 h(TLC检测)。反应完毕，减压浓缩除去溶剂，加200 mL清水析出固体，抽滤，滤饼用清水(3×100 mL)洗涤，干燥后得浅褐色固体523.2 g，收率92.2%,m.p.152～155 ℃；1H NMR(CDCl3,400 MHz)δ:8.32(d,J=2.3 Hz,1H),8.15(d,J=2.3 Hz,1H),7.57～7.51(m,1H),7.30(s,1H),7.07(d,J=4.8 Hz,2H),6.98(t,J=5.4 Hz,1H),4.10(s,3H)。

(5)N-(2-氟苯基)-2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-3-磺酰胺吡啶(6)的合成

将517 g(47.07 mmol)溶于250 mL 1,4-二氧六环中，依次加入联硼酸频那醇酯12 g(47.07 mmol)，乙酸钾13.8 g(141.20 mmol)和Pd(dppf)2Cl2172.2 mg(0.24 mmol)，氮气保护下升温至100 ℃反应4 h(TLC检测)。反应完毕，将反应液倒入200 mL清水中，乙酸乙酯(3× 200 mL)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，残余经硅胶柱层析(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚=5/1,V/V)纯化得白色固体615.7 g，收率81.8%,m.p.177～180 ℃；1H NMR(CDCl3,400 MHz)δ:8.62(d,J=1.8 Hz,1H),8.44(d,J=1.8 Hz,1H),7.59(dd,J=7.6 Hz,2.5 Hz,1H),7.29(d,J=2.8 Hz,1H),7.05(dd,J=6.4 Hz,3.1 Hz,2H),7.00～ 6.94(m,1H),4.14(s,3H),1.31(s,12H)。

(6) 4-(4-硝基苯基)吗啉(8)的合成

将吗啉18 g(206.6 mmol)溶于乙腈(150 mL)中，加入729.2 g(206.6 mmol)和碳酸钾57.1 g(413.22 mmol)，加热至回流，反应4 h(TLC检测)。反应完毕，将反应液倒入200 mL清水中，析出固体，抽滤，滤饼用清水(3×100 mL)洗涤，干燥得黄色固体842.2 g，收率98.3%，m.p.147～150 ℃；1H NMR(CDCl3,400 MHz)δ:8.15(s,1H),8.13(s,1H),6.85(s,1H),6.82(s,1H),3.88～3.85(m,2H),3.39～3.36(m,2H)。

(7) 4-吗啉代苯胺(9)的合成

将820 g(96.06 mmol)溶于乙醇(200 mL)中，加入饱和NH4Cl水溶液15.4 g(288.18 mmol)，冰浴下加入铁粉26.8 g(480.31 mmol)反应4.5 h(TLC检测)。反应完毕，硅藻土辅助过滤除去铁泥，滤液用乙酸乙酯(3×200 mL)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压蒸出溶剂得深灰色固体915.8 g，收率92.7%，m.p.120～123 ℃；1H NMR(CDCl3,400 MHz)δ:8.17～8.11(m,2H),6.86～6.80(m,2H),3.89～3.85(m,4H),3.39～3.36(m,4H)，粗品不经处理直接用于下一步反应。

(8) 5-溴-N-(4-吗啉代苯基)苯-1,2-二胺(10)的合成

将912.2 g(68.45 mmol)溶于乙腈(150 mL)中，加入4-溴-2-氟硝基苯15 g(68.45 mmol)和碳酸钾18.8 g(136.9 mmol)，加热至78 ℃回流反应5 h(TLC检测)。反应完毕，将反应液倒入200 mL清水中，析出固体，抽滤，滤饼用清水(3×100 mL)洗涤，干燥得橙色固体5-溴-N-(4-吗啉代苯基)-2-硝基苯胺25.6 g，收率97.9%。

将5-溴-N-(4-吗啉代苯基)-2-硝基苯胺20 g(52.88 mmol)溶于200 mL 乙醇中，加入饱和的NH4Cl水溶液8.5 g(158.63 mmol)，冰浴下加入Fe粉14.8 g(264.39 mmol)反应4 h(TLC检测)。反应完毕，硅藻土辅助过滤除去铁泥，滤液用乙酸乙酯(3×200 mL)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压蒸出溶剂得深灰色固体1017.8 g，收率92%，m.p.125～128 ℃；1H NMR(CDCl3,400 MHz)δ:7.12(s,1H),6.98(d,J=6.4 Hz,1H),6.90～6.77(m,4H),6.64(d,J=8.3 Hz,1H),5.04(s,1H),3.88～3.84(m,4H),3.64(s,2H),3.08(s,4H)，粗品不经处理直接用于下一步反应。

(9) 6-溴-1-(4-吗啉代苯基)-1H-苯并[d]咪唑-2-胺(11)的合成

将1011 g(31.59 mmol)溶于MeOH/H2O(50 mL/50 mL)中，加入氰化溴5.4 g(50.54 mmol)，50 ℃回流反应2 h(TLC检测)。反应完毕，减压除去溶剂甲醇，残余物倒入少量50 mL清水中，析出固体，抽滤，滤饼用碳酸氢钠水溶液(3×100 mL)洗涤，抽滤干燥后即得白色固体119.8 g，收率83.4%,m.p.228～231 ℃；1H NMR(CDCl3,400 MHz)δ:7.45(s,1H),7.41(d,1H),7.32(d,J=8.9 Hz,3H),7.16(s,1H),7.11(d,J=9.0 Hz,2H),3.92～3.89(m,4H),3.33～3.30(m,4H)。

(10) 5-(2-氨基-1-(4-吗啉代苯基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-N-(2-氟苯基)-2-甲氧基吡啶-3-磺酰胺(12)的合成

在1,4-二氧六环/水(120 mL/10 mL)混合溶剂中，依次加入62 g(4.9 mmol)，111.83 g(4.9 mmol)，Pd(PPh3)40.17 g(0.15 mmol)和碳酸钾2 g(14.7 mmol)，氮气保护，升温至100 ℃反应16 h(TLC检测)。反应完毕，将反应液倒入200 mL清水中，乙酸乙酯(3× 200 mL)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压蒸出溶剂，甲基叔丁基醚(2×10 mL)洗涤，抽滤后得白色固体 5-(2-氨基-1-(4-吗啉代苯基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-N-(2-氟苯基)-2-甲氧基吡啶-3-磺酰胺121.69 g，收率60.3%,m.p.252～255 ℃；1H NMR(DMSO-d6,400 MHz)δ:8.67(s,1H),8.13(s,1H),7.30(d,J=8.5 Hz,3H),7.15(dd,J=6.1 Hz,2.6 Hz,7H),6.83(d,J=1.2 Hz,1H),3.95(s,3H),3.80～3.76(m,4H),3.24～3.20(m,4H);HR-MS(ESI-TOF)m/z:Calcd for C29H27N6O4FS{[M+H]+}575.1860，found 575.1871。

1.3 GSK-A1衍生物及其中间体的合成

(1) 衍生物中间体(6a～b)的合成

将311.1 g(54.87 mmol)和吡啶7.2 g(91.45 mmol)溶于150 mL DCM中，加入2,4,6-三甲基苯磺酰氯10 g(45.72 mmol)，室温搅拌5 h(TLC检测)。反应完毕，减压浓缩除去溶剂，残余物倒入少量50 mL清水中，析出固体，抽滤，滤饼用清水(3×100 mL)洗涤，干燥后得5a。

将5a10 g(25.95 mmol)溶于150 mL 1,4-二氧六环中，加入联硼酸频那醇酯6.6 g(25.95 mmol)，乙酸钾7.6 g(77.87 mmol)和Pd(dppf)2Cl294.96 mg(0.13 mmol)，氮气保护下升温至100 ℃反应4 h(TLC检测)。反应完毕，将反应液倒入200 mL清水中，乙酸乙酯(3×100 mL)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，残余经硅胶柱层析(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚=5/1,V/V)纯化得6a。将原料换为环丙烷磺酰氯，同法合成得6b。

(2) 衍生物中间体(11a～11d)的合成

将二苯甲胺10 g(54.57 mmol)溶于150 mL乙腈中，加入4-溴-2-氟硝基苯12 g(54.57 mmol)和碳酸钾15.1 g(109.14 mmol)，升温至78 ℃反应5 h(TLC检测)。反应完毕，将反应液倒入200 mL清水中，有固体析出，抽滤，滤饼用清水(3×100 mL)洗涤，干燥得N-二苯甲基-5-溴-2-硝基苯胺。

将N-二苯甲基-5-溴-2-硝基苯胺15 g(39.14 mmol)溶于200 mL乙醇中，加入饱和的NH4Cl水溶液6.3 g(117.42 mmol)，冰浴下加入Fe粉10.9 g(195.69 mmol)，反应4 h(TLC检测)。反应完毕，硅藻土辅助过滤除去铁泥，滤液用乙酸乙酯(3×100 mL)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂得10a。

将10a10 g(28.31 mmol)溶于MeOH/H2O(50 mL/50 mL)混合溶剂中，加入BrCN 4.8 g(45.29 mmol)，50 ℃回流反应2 h(TLC检测)。反应完毕，减压除去溶剂甲醇，残余物倒入少量50 mL清水中，析出固体，抽滤，滤饼用碳酸氢钠水溶液(3×100 mL)洗涤，抽滤干燥得11a。将原料分别换为4-氨基-N-Boc哌啶，3,4-亚甲二氧基苯胺和N-甲基-3-氨基吡唑，同法合成得11b～11d。

(3)GSK-A1衍生物(G-1～G-9)的合成

在1,4-二氧六环/水(120 mL/10 mL)混合溶剂中，加入6a2 g(4.63 mmol)，11a1.75 g(4.63 mmol)，Pd(PPh3)40.16 g(0.14 mmol)和碳酸钾1.9 g(13.88 mmol)，氮气保护，升温至100 ℃反应16 h(TLC检测)。反应完毕，将反应液倒入200 mL 清水中，乙酸乙酯(3×100 mL)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂得到粗品，用甲基叔丁基醚洗涤，抽滤即得白色固体N-(5-(2-氨基-1-二苯甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2,4,6-三甲基苯磺酰胺(G-1) 1.75 g，收率61.4%;1H NMR(DMSO-d6,400 MHz)δ:7.46～7.34(m,10H),7.19(t,J=7.1 Hz,7H),7.08(s,1H),6.92(s,2H),6.43(s,1H),3.58(s,3H),2.40(s,6H),2.20(s,3H);HR-MS(ESI-TOF)m/z:Calcd for C35H33N5O3S{[M+H]+}604.2357，found 604.2377。

同法，中间体6a～6b分别与11，11a～11d反应合成得到衍生物G-2～G-9。

N-(5-(2-氨基-1-(苯并[d] [1,3]二恶唑-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2,4,6-三甲基苯磺酰胺(G-2)：灰白色固体1.51 g，收率57.2%;1H NMR(DMSO-d6,400 MHz)δ:7.26(d,J=8.2 Hz,1H),7.17(dd,J=11.7 Hz,7.5 Hz,3H),7.10(d,J=2.0 Hz,1H),6.95(d,J=8.1 Hz,2H),6.86(s,2H),6.75(s,1H),6.20(s,2H),3.68(s,3H),2.45(s,6H),2.19(s,3H);HR-MS(ESI-TOF)m/z:Calcd for C29H27N5O5S{[M+H]+}558.1795，found 558.1806。

N-(5-(2-氨基-1-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2,4,6-三甲基苯磺酰胺(G-3)：白色固体1.42 g，收率57.7%;1H NMR(DMSO-d6,400 MHz)δ:8.08(s,1H),7.99(s,1H),7.54(s,2H),7.30(d,J=7.8 Hz,1H),7.24～7.16(m,3H),6.94(s,3H),6.59(s,1H),3.96(s,3H),3.68(s,3H),2.49(s,6H),2.20(s,3H);HR-MS(ESI-TOF)m/z:Calcd for C26H27N7O3S{[M+H]+}518.1953，found 518.1969。

N-(5-(2-氨基-1-(哌啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2,4,6-三甲基苯磺酰胺(G-4)：白色固体1.68 g，收率66.1%;1H NMR(DMSO-d6,400 MHz)δ:8.10(s,1H),7.62(s,1H),7.38(s,1H),7.21(d,J=8.1 Hz,2H),7.02(d,J=8.6 Hz,2H),6.97(s,3H),4.35(s,1H),3.64(s,6H),3.24(t,J=13.1 Hz,4H),2.21(s,6H),1.80(d,J=13.3 Hz,4H);HR-MS(ESI-TOF)m/z:Calcd for C27H32N6O3S{[M+H]+}521.2290，found 521.2390。

N-(5-(2-氨基-1-二苯甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)环丙烷磺酰胺(G-5)：白色固体1.61 g，收率52.8%;1H NMR(DMSO-d6,400 MHz)δ:7.78(s,1H),7.49(d,J=2.2 Hz,1H),7.41(dt,J=12.7 Hz,6.8 Hz,9H),7.23(s,1H),7.20(d,J=7.2 Hz,5H),7.09(s,1H),6.44(s,1H),3.89(s,3H),1.23(s,1H),0.91(d,J=7.5 Hz,2H),0.86(d,J=4.2 Hz,2H);HR-MS(ESI-TOF)m/z:Calcd for C29H27N5O3S{[M+H]+}526.1895，found 526.1907。

N-(5-(2-氨基-1-(苯并[d] [1,3]二恶唑-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)环丙烷磺酰胺(G-6)：灰白色固体1.80 g，收率65.0%;1H NMR(DMSO-d6,400 MHz)δ:8.16(s,1H),7.74(s,1H),7.28(q,J=8.4 Hz,2H),7.12(d,J=8.5 Hz,2H),6.99～6.95(m,2H),6.16(s,2H),3.92(s,3H),0.98～0.81(m,5H);HR-MS(ESI-TOF)m/z:Calcd for C23H21N5O5S{[M+H]+}480.1321，found 480.1336。

N-(5-(2-氨基-1-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)环丙烷磺酰胺(G-7)：白色固体1.65 g，收率64.5%;1H NMR(DMSO-d6,400 MHz)δ:8.25(s,1H),7.94(s,1H),7.84(s,1H),7.40(s,1H),7.33(s,2H),6.65(s,1H),3.95(s,3H),3.94(s,3H),1.10(t,J=6.8 Hz,1H),0.96(d,J=7.3 Hz,2H),0.91(s,2H);HR-MS(ESI-TOF)m/z:Calcd for C20H21N7O3S{[M+H]+}440.1485，found 440.1499。

N-(5-(2-氨基-1-(哌啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)环丙烷磺酰胺(G-8)：灰白色固体1.78 g，收率66.9%;1H NMR(DMSO-d6,400 MHz)δ:8.25(s,1H),7.82(d,J=2.1 Hz,1H),7.48(s,1H),7.24(d,J=8.2 Hz,1H),7.18(d,J=8.4 Hz,1H),4.37(t,J=12.2 Hz,1H),3.94(s,3H),3.55(d,J=4.3 Hz,2H),3.23(t,J=12.5 Hz,2H),2.72～2.67(m,1H),1.80(d,J=11.2 Hz,2H),1.22(s,1H),0.92(dd,J=21.3 Hz,5.7 Hz,5H);HR-MS(ESI-TOF)m/z:Calcd for C21H26N6O3S{[M+H]+}441.2703，found 441.2966。

N-(5-(2-氨基-1-(4-吗啉代苯基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)环丙烷磺酰胺(G-9)：白色固体1.78 g，收率：58.9%;1H NMR(DMSO-d6,400 MHz)δ:8.09(s,1H),7.70(s,1H),7.35(d,J=8.4 Hz,2H),7.31～7.24(m,2H),7.15(d,J=8.6 Hz,2H),6.91(s,1H),3.90(s,3H),3.77(s,4H),3.21(s,4H),1.22(s,1H),0.87(d,J=21.7 Hz,4H);HR-MS(ESI-TOF)m/z:Calcd for C26H28N6O4S{[M+H]+}521.1949，found 521.1966。

2 结果与讨论

2.1 3的合成

考察不同还原体系对3合成的影响，结果见表1。由表1可知，选择Fe-NH4Cl体系时，反应时间最短，收率最高，达到93.4%。

表1 还原体系对3收率的影响Table 1 Effect of reduction systeHR-MS on the yield of compound 3

表 3 催化剂对12收率的影响Table 3 Effect of catalyst on yield of compound 12

2.2 4的合成

4的合成是本反应较难的一步，由于直接往反应溶剂里通SO2气体有一定危险性，故实验选择将SOCl2滴加到0 ℃水中，保持混合物温度为0 ℃，反应17 h作为磺酰基的来源。将SOCl2滴加到水中反应17 h，这个过程温度对反应收率影响很大，对温度有很严格的要求。因为不同的温度SO2在水中溶解度有差异，故实验考察了温度对4收率的影响，结果见表2。由表2可知，将SOCl2滴加到0 ℃水中时，收率最高达80.6%，因此选择将SOCl2滴加到0 ℃的冰水中，反应17 h作为磺酰氯化的反应条件。

表2 温度对4收率的影响Table 2 Effect of temperature on the yield of compound 4

2.3 12的合成

在合成12时，发现选用不同的催化剂体系以及用量对反应会产生影响，结果见表3。由表3可知，以Pd(PPh3)4为催化剂，用量为3 mol%时，收率最高为60.9%。

以5-溴-2-甲氧基吡啶、吗啉、2-氟苯胺和联硼酸频那醇酯等为原料，经过硝化、磺酰化、硼酸酯化和Suzuki-Miyaura等反应得到目标GSK-A1,对反应条件进行了优化，优化后各步反应操作条件简单温和、产率较高、后处理简便，总收率达19.33%，便于后续的中试放大研究。在GSK-A1合成工艺基础上，设计并合成了9个新的衍生物，且得到无合成文献报道的中间体5-溴-2-甲氧基-3-磺酰氯吡啶，为GSK-A1衍生物的深入研究奠定了基础。