不同时间服用氨氯地平对老年高血压患者血压昼夜节律及变异性的影响

马博聪，赵明，孙荣国，贾国伟，张巍

高血压是老年人常见的慢性疾病，也是心脑血管疾病最主要的危险因素之一。国内外研究表明，高血压引起的靶器官损害不仅与血压水平有关，血压昼夜节律异常同样可导致或加重靶器官损害。高龄老年高血压患者的血压变化趋势及血压昼夜节律有其特殊性，以往关于血压昼夜节律的研究多针对普通年龄高血压群体，缺乏专门针对高龄老年高血压患者的临床研究。此外，血压的变异性增大可加剧高血压患者的靶器官损害，是心血管不良事件的独立预测因素之一。理想的降压治疗不仅要降低血压水平，还要兼顾纠正异常的血压节律及减少血压的变异性。以氨氯地平为代表的非二氢吡啶类钙通道拮抗剂具有良好的安全性、有效性及持久性，常作为老年高血压患者的一线降压药物。本研究根据时间治疗学原理，通过调整氨氯地平服用时间的方法，分析其对纠正高龄老年高血压患者异常血压节律及变异性的影响。

1 资料与方法

1.1 研究对象与分组 连续入选2014年9月至2016年9月于河北省沧州市中心医院心内科门诊就诊的高血压患者123例，其中男性76例，女性47例，年龄80～86（83±2.7）岁。纳入标准：年龄≥80岁；长期晨起规律服用氨氯地平降压；符合2010年修订的《中国高血压防治指南》中的诊断标准，即收缩压（SBP）≥140 mmHg和（或）舒张压（DBP）≥90 mmHg[1]（1 mmHg=0.133 kPa）；自愿参加并签署知情同意书。排除标准：继发性高血压病，恶性肿瘤，脑血管疾病，心肝肾等重要脏器功能障碍等影响因素。对入选患者启动第一次24 h血压动态监测，将其中非杓型血压患者纳入夜间服用氨氯地平组，其余纳入晨起服用氨氯地平组，2周后再次行动态血压监测，并对两组患者的动态血压监测参数及血压变异性进行比较。

1.2 方法

1.2.1 动态血压监测方法 本研究采用日本AND TM-2430型动态血压监测仪进行动态血压监测。入选后即启动第1次24 h动态血压监测（ABPM），由专业人士使用动态血压监测仪，将袖带固定于患者上臂，下缘距肘窝2～3 cm，松紧度以能容纳二指为限。调整监测间隔：日间（08:00～22:00），每30 min测量1次；夜间（22:00～次日08:00），每60 min测量1次。24 h内有效监测次数不少于总血压获得次数的80%，监测期间为保证成功率，受检患者在测量血压期间尽量保持被测上肢相对固定。非杓型血压的定义：根据1990年柏林自动血压监测会议提出的夜间平均血压下降程度＜日间平均血压的10%为非杓型血压，＞10%为杓型血压。

1.2.2 临床观察指标 高龄老年患者调整服药时前后的动态血压监测指标，如：24 h平均收缩压（24h SBP），24 h平均舒张压（24h DBP），白昼平均收缩压（dSBP），白昼平均舒张压（dDBP），夜间平均收缩压（nSBP），夜间平均舒张压（nSDP），并比较患者血压昼夜节律的变化。血压变异性（BPV）的相关指标：24 h收缩压标准差（24h SSD），24 h舒张压标准差（24h DSD），白昼收缩压标准差（dSSD），舒张压标准差（dDSD），夜间收缩压标准差（nSSD）和舒张压标准差（nDSD）。

1.3 统计学方法 所有数据均采用SPSS 13.0统计学软件分析。计量资料采用均数±标准差（±s）表示，两组间均数的比较采用t检验，计数资料采用例数（构成比）表示，组间比较采用χ2检验或Fisher精确检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般临床资料比较 两组患者在性别、年龄、体质指数（BMI）、诊室血压参数等各项指标方面均无统计学差异（P均＞0.05，表1）。

2.2 不同服药时间对高龄患者血压节律的影响 晨起服用氨氯地平时高龄老年高血压患者杓型血压的比例为12.3%，而将服药时间调整为夜间后，杓型血压的比例为46.1%，杓型血压的比例呈增长趋势，具有显统计学差异（P＜0.05，表2）。

表1 晨起服药组及夜间服药组患者的一般情况

2.3 不同服药时间对高龄患者动态血压参数的影响 与晨起服药相比，夜间服药组的高龄老年高血压患者的24h DBP，dSBP， nSDP，dDBP等ABPM参数并无显著统计学差异（P＞0.05）。而夜间服药时24h SBP，nSBP等参数较日间服药组降低，均具有统计学差异（P均＜0.05，表3）。

2.4 调整服药时前后血压变异性的比较 将服药时间调整为夜间后，血压变异性相关指标如24h SSD，24h DSD，dSSD，dDSD，nSSD，nDSD等均较晨起服药时降低，均具有统计学差异（P均＜0.05，表4）。

表2 不同服药时间血压昼夜节律的变化

表3 不同服药时间动态血压参数的分析结果

表4 不同服药时间血压变异性的分析

3 讨论

我国人口老龄化加速，80岁以上老年人所占人口比例逐年增加，高血压的患病率随着人们年龄增长也显著增加。80岁以上的人群中，约70%～90%患有高血压病[2]。高血压是危害老年人健康的重大公共卫生问题。随年龄增长，动脉僵硬度增加，顺应性降低，颈动脉压力感受器敏感性降低，高龄老年高血压患者一般以收缩压升高为主，且多伴血压节律的异常[3]。正常人血压曲线常呈“双峰一谷”的长柄杓型[4]，但高血压患者血压昼夜节律逐渐弱化，血压昼夜节律异常比例升高[5]。流行病学调查显示，80岁以上高血压患者中，非杓型血压的发生率可高达69%[6]。本研究中，调整服药时间前高龄老年高血压患者非杓型血压的发生率为88.7%，与以往的流行病学调查研究结论基本相符。血压昼夜节律的紊乱易导致和加重靶器官的损害，增加心脑血管事件的发生率和死亡率。因此，如能在血压控制达标的基础上兼顾纠正异常的昼夜节律，则可为高龄老年高血压患者带来更多的临床获益。

本研究中显示，夜间服用氨氯地平可以有效的降低动态血压参数，差异有统计学意义（P＜0.05）。氨氯地平是二氢吡啶类钙拮抗药，药物起效迅速有力，可直接作用于血管平滑肌，扩张外周动脉扩，降低外周血管阻力，有效降低夜间血压，保护靶器官。血压的昼夜节律是造成靶器官功能损害的独立危险因素。氨氯地平作为一种长效钙拮抗药，药效可维持24 h以上，对高血压老年患者血压昼夜节律的改善效果更好。本研究结果证实夜间服用氨氯地平对高龄高血压患者血压昼夜节律具有明显的改善作用（P＜0.05）。夜间服用氨氯地平可纠正血压昼夜节律，将非杓型高血压恢复成杓型高血压，可能机制为晨起服药后经过代谢，夜间血药浓度不足，睡前服药有效增加夜间血药浓度，从而有效降低夜间血压，纠正血压昼夜节律。

本研究发现，80岁以上原发性高血压患者中，夜间服药组中的血压变异性相关指标如24h SSD，24h DSD，dSSD，dDSD，nSSD，nDSD等均较晨起服药时降低（P＜0.05）。BPV是指一定时期内血压的波动水平，临床上多采用24 h AMBP进行评估。高血压病所致的靶器官损害，与血压水平、昼夜节律、BPV均具有相关性。作为高血压病靶器官损害的独立危险因素，BPV增大可导致心肌组织损伤、血管重构、尿蛋白增多，从而增加罹患冠心病、卒中、肾脏疾病的风险[7]。Alperovith等[8]对6506例老年人进行8年随访后发现，老年痴呆的发生机率与BPV增大相关，而与血压的平均水平不相关。降低血压水平的同时减少患者BPV，则可为高血压患者带来更多获益。Hoshino等[9]研究发现，夜间联合服用氨氯地平和奥美沙坦，不仅降低患者的BPV，还可减少尿蛋白排泄。本研究中虽未联合使用ARB类降压药物，但氨氯地平单药夜间服药同样能降低高龄老年患者BPV水平，提示作为长效降压药物，氨氯地平夜间血药浓度较高，通过抑制血压晨峰，降低夜间血压达到该作用。而降低尿蛋白水平可能与使用ARB类药物，扩张肾小球动脉相关，本研究中未对此机制进行研究。

本研究发现，在80岁以上原发性高血压患者中，夜间服用氨氯地平可降低dSSD。Webb等[10]比较不同种类降压药随诊间血压变异性表明，血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素受体阻滞剂、β-受体阻滞剂增加个体间收缩压变异性，而钙离子通道阻滞剂和非袢利尿剂降低个体间收缩压的变异性。当仅与安慰剂相比，钙离子通道阻滞剂降低个体间收缩压变异性的效应最大。在动物模型方面，有研究提示在自发性高血压大鼠中，联合应用氢氯噻嗪和尼群地平比单一用药，能明显降低血压和血压变异性，这两种药在降低收缩压和收缩压变异性方面有明显的协同作用[11]。氨氯地平作为老年高血压患者的一线降压药物，除具有稳定有效的降压作用外，可降低BPV，减轻靶器官损害。有关不同种类降压药对血压变异性影响的研究较多，但无论是人类还是动物模型方面，多数研究提示钙拮抗剂能降低血压变异性，而血压变异性又与靶器官损害密切相关。有报道指出长期联合应用利尿剂和硝苯地平对于降低血压变异性、恢复压力反射器敏感性和靶器官保护方面有明显的协同效应。除了降低血压，血压变异性降低和压力反射敏感性增加对于靶器官保护有重要意义[12]。提示我们，对于高龄老年高血压患者，夜间服用氨氯地平，同样可有效控制BPV相关指标。

综上所述，对于80岁以上高龄老年高血压患者这一特殊群体，夜间服用氨氯地平同样可有效控制血压，降低BPV。因此，对于血压节律异常的高龄老年高血压患者，从平稳降压，纠正异常的血压节律，预防心脑血管事件，减少靶器官损害的角度考虑，选择夜间服用长效降压药物不失为一种可行的治疗方案。今后，我们需进一步开展相关临床研究来阐明其他种类降压药对血压昼夜节律及变异性的影响，指导临床高血压的治疗以及预防靶器官损害的发生。