蒽环类药物相关心血管疾病与自主神经调控展望

郭辅定 殷铭 赖燕秋 江洪

(武汉大学人民医院心内科 武汉大学心脏自主神经研究中心 武汉大学心血管病研究所 心血管病湖北省重点实验室，湖北 武汉 430060)

蒽环类药物是一类高效广谱的化疗药物，临床广泛用于血液系统恶性肿瘤和实体肿瘤治疗。心脏毒性是蒽环类药物严重的不良反应之一，已被美国FDA列入“黑匣子”警告标签[1]。肿瘤和心血管疾病是人群发病率和死亡率的主要原因，二者在疾病的发生和进展中存在共同机制。炎症、细胞增殖和神经激素应激等多种因素与肿瘤和心血管疾病的风险和预后密切相关[2]。研究表明，心脏自主神经在维持心脏正常功能方面发挥重要作用，自主神经活性异常是多种心血管疾病发生的关键因素[3]。自主神经失平衡不仅恶化了肿瘤进展[4]，也加速了肿瘤治疗相关心血管疾病的发生。大量研究表明，自主神经调控可通过抑制氧化应激反应，降低炎症因子水平，改善线粒体功能，进而改善心血管疾病预后[5-6]。目前，蒽环类药物相关心血管疾病尚缺乏有效的防治手段，现就蒽环类药物相关心血管疾病及自主神经调控防治心脏毒性的潜在作用机制进行综述，展望自主神经调控可作为临床防治蒽环类药物相关心脏毒性的一种新型干预策略。

1 蒽环类药物相关心血管疾病

1.1 左心室功能不全

左心室功能不全(left ventricular dysfunction，LVD)是与蒽环类药物治疗关系最为密切的心血管疾病。蒽环类药物用于治疗实体肿瘤(如乳腺癌、骨肉瘤等)和血液系统肿瘤(霍奇金/非霍奇金淋巴瘤、急性淋巴细胞白血病等)，可引发急性或慢性LVD[7]。急性损伤通常表现为暂时性的心肌损伤，可无明显的后遗症，但如果不能早期识别和及时干预，就会从无症状的左室射血分数下降进一步发展为心力衰竭(心衰)。无症状LVD与未来充血性心衰的发生和死亡风险增加显著相关[8]。

1.2 心衰

心衰是使用蒽环类药物治疗所致的最严重的心血管疾病之一，通常发生在暴露后数小时、数周或数年内，风险随着累积剂量的增加而增加，累积剂量为400 mg/m2时心衰发生风险为3%～5%，550 mg/m2时为7%～26%，700 mg/m2时为18%～48%[7]。回顾性分析显示，蒽环类药物可显著增加乳腺癌幸存者远期心衰的发生风险[9]。对2 508例非霍奇金淋巴瘤患者的综合分析表明，预先有心血管高危因素的患者心衰发生风险为42%[10]。此外，蒽环类药物可显著增加老年患者和学龄前儿童心脏毒性的发生风险[11]，心衰是儿童期肿瘤幸存者最重要的晚期并发症之一，尤其是使用高剂量蒽环类药物可明显增加后期心衰的发生风险[12-13]。对于心血管疾病高危人群和儿童期肿瘤患者，在治疗早期，需心血管科和肿瘤科医生结合临床转归共同评估心血管疾病的发生风险，结合个体易感性制定下一步诊疗方案。

1.3 心律失常

1.3.1 房性心律失常

心房颤动(房颤)是蒽环类药物治疗所致的一种未被充分认识的心血管疾病。已有研究表明，房颤在肿瘤患者中发病率增加，新发房颤是肿瘤发生的重要预测因素，提示房颤可能是肿瘤患者管理的一个重要环节[14]。Amioka等[15]随访了249例接受蒽环类药物治疗的淋巴瘤患者，15例患者出现新发房颤，其中11例进一步发展为心衰，对于既有房颤又有心衰的患者，房颤的发生要明显早于心衰。新发房颤患者发生心衰的风险和全因死亡率显著升高，提示新发房颤可能与蒽环类药物治疗的不良预后相关。

1.3.2 室性心律失常

蒽环类药物会导致窦房结功能障碍，心室内传导速度减慢，心室复极异常，增加室性心律失常易感性，其中以室上性心动过速和室性期前收缩最常见，严重者甚至产生威胁生命的事件，如完全性房室传导阻滞和心室颤动[16]。大量研究表明蒽环类药物与QT间期离散度和延长密切相关，QT间期延长可增加LVD的发生率。此外，蒽环类药物还可导致QRS波增宽，增加室性心律失常和心源性猝死的发生风险，因此，评估QT间期和QRS波群变化可能是监测服用蒽环类药物患者的一种便捷方式[16-18]。

2 自主神经紊乱参与蒽环类药物相关心脏毒性

心脏自主神经是一个动态平衡的网络，根据其与心脏位置的关系可细分为外源性和内源性自主神经，外源性自主神经指心脏以外的自主神经，而内源性自主神经则包括心脏表面的神经节丛及相互连接的神经网络，二者均包含交感成分与迷走成分。心脏自主神经参与心血管系统的调控，二者的平衡是心脏正常生理功能发挥作用的前提。大量研究表明，心脏自主神经系统失平衡，即交感神经张力增加和/或迷走神经张力降低，在心律失常、缺血再灌注损伤、心衰和高血压等心血管疾病中发挥重要作用[19]。Yu等[20]对心衰犬模型给予长期慢性低强度耳缘迷走神经刺激(vagal nerve stimulation，VNS)，发现与对照组相比，低强度VNS显著抑制了心衰后交感神经的过度激活，改善了心衰后心脏交感神经重构，并显著减少恶性室性心律失常的发生。

3 自主神经调控防治蒽环类药物相关心血管疾病的潜在作用机制

目前关于蒽环类药物相关心血管疾病的机制研究，越来越多的目光聚焦于心肌组织线粒体功能障碍，尤其是抑制拓扑异构酶Ⅱβ。蒽环类药物通过直接结合线粒体内膜中的心磷脂，抑制呼吸链中的酶复合物，导致活性氧(reactive oxygen species，ROS)生成增加，同时蒽环类药物本身代谢过程中可导致ROS产生增多[26]。ROS的过量产生能诱导脂质过氧化，造成氧化应激水平显著升高，进而损伤心肌细胞。蒽环类药物参与线粒体生物学功能及ROS生成，与对照组相比，拓扑异构酶Ⅱβ敲除可显著降低小鼠心肌中ROS水平[27]。此外，在拓扑异构酶Ⅱβ存在的情况下，蒽环类药物可通过下调超氧化物歧化酶(superoxide dismutase，SOD)来增加ROS的生成。心脏组织中SOD和过氧化氢酶等抗氧化剂含量较机体其他组织低，清除氧自由基的能力较弱，因此更容易受到ROS的损害。过量的ROS本身能增加Toll样受体水平，进而促进蒽环类药物相关全身性炎症反应，同时ROS诱导的氧化应激可进一步触发细胞因子高表达、白细胞趋化和补体激活等途径介导炎症反应，导致心肌细胞损伤[28]。

3.1 抑制氧化应激水平

氧化应激是蒽环类药物诱导心脏毒性的主要机制。蒽环类药物能螯合游离铁从而产生ROS，高水平的ROS可激活细胞毒信号，导致DNA损伤、线粒体功能障碍、蛋白质合成减弱和钙超载，最终造成心肌细胞不可逆性损伤[26]。抗氧化生物标志物SOD和促氧化生物标志物丙二醛之间的平衡可间接反映机体氧化应激水平，SOD和丙二醛水平也是研究药物干预蒽环类药物相关心脏毒性的重要指标。大量研究表明，VNS可显著抑制丙二醛的升高和增加SOD活性，进而增强心肌抗氧化应激能力，最终发挥保护心脏的作用[5，29-30]。VNS可显著减轻缺血再灌注大鼠心肌损伤，增加抗氧化酶活性，抑制ROS的形成[29]。Chen等[5]研究发现，低强度VNS可在不降低心率的同时提高心脏抗氧化能力，抑制氧化应激水平和心肌细胞凋亡，减轻缺血再灌注损伤。

3.2 抑制炎症反应

炎症反应是蒽环类药物诱导心脏毒性的重要启动因素[31]。蒽环类药物通过增加高迁移率族蛋白B1触发Toll样受体，进而激活核因子κB释放促炎细胞因子，如肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白介素(IL)-6和IL-1β[32]。动物研究表明，注射阿霉素后，小鼠心肌中核因子κB活化，TNF-α、IL-6和IL-1β等促炎细胞因子表达明显升高，然而，敲除Toll样受体2可逆转上述改变，减轻阿霉素诱导的心脏损伤[33]。近期研究表明，神经刺激能显著地降低免疫病理学的严重程度，降低多器官功能衰竭和死亡率[34]。临床研究发现，低强度VNS可显著地抑制机体的免疫炎症反应，下调心肌梗死患者再灌注后血清中TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-8、巨噬细胞炎性蛋白-1α和单核细胞趋化蛋白-1等促炎细胞因子水平，降低患者的心肌损伤程度，改善心脏功能[35]。炎症因子参与房颤的发生和维持，在心房电重构和结构重构中发挥重要作用。Stavrakis等[36]在阵发性房颤患者中发现，低强度VNS可显著地降低炎症细胞因子TNF-α和C反应蛋白，抑制房颤的发作。动物研究表明，无创VNS可降低慢性心肌梗死犬模型心肌炎症因子水平，改善心肌纤维化程度，从而抑制心肌重构[25]。

3.3 改善线粒体功能

心肌细胞富含线粒体，蒽环类药物诱导心脏毒性与心肌细胞线粒体上的拓扑异构酶密切相关。蒽环类药物能直接与心肌线粒体上的2型拓扑异构酶结合，诱导DNA双链断裂，引起心肌细胞死亡[37]。蒽环类药物通过上调血红素加氧酶-1，促进心肌细胞释放游离铁，导致线粒体膜脂质氧化，加速ROS生成，ROS进一步促进脂质过氧化引起线粒体钙通道活性改变，从而影响Ca2+的稳态和信号转导[26]。Zhang等[27]研究发现特异性敲除小鼠心肌细胞拓扑异构酶Ⅱβ可使ROS的生成减少70%，减轻心肌细胞损伤。研究表明，VNS可显著地减少心肌线粒体上ROS生成，避免线粒体水肿，改善心肌线粒体功能和结构，减轻左心室功能障碍和心肌梗死面积[6]。VNS通过改善线粒体功能和动力学对心肌缺血再灌注损伤起到保护作用，并使心肌脂肪酸代谢向β氧化方向转移[38]。Xue等[39]进一步研究发现，VNS可通过M3受体/CaMKKβ/AMPK通路调节线粒体动力学，改善线粒体功能，进而减轻大鼠心脏损伤。

4 展望

蒽环类药物是血液系统和实体肿瘤化疗最有效的药物之一，但与其治疗相关的心血管毒性副作用不容忽视，深入探索蒽环类药物相关作用机制可能是促进化疗疗效和降低化疗相关心血管事件的关键。VNS作为非药物调控手段，通过抑制氧化应激水平和细胞凋亡，下调炎性细胞表达，增强心肌抗氧化能力，有望成为临床防治蒽环类药物相关心血管疾病的重要辅助治疗策略。目前，自主神经调控作为肿瘤心脏病学新兴领域，为临床防治肿瘤及化疗相关心脏毒性提供了新策略，今后迫切需更多的基础和临床研究进行验证，但面向临床领域的转化需更全面和精确地描述不同肿瘤中的自主神经分布，从而实现精准神经调控。