亲水涂层导尿管产品审评要点分析

何泽文 蔡丹丹 广东省药品监督管理局审评认证中心 （广东 广州 510080）

内容提要： 文章对亲水涂层导尿管产品进行了简单介绍，分析了该产品在技术审评过程中应关注的要点。

导尿管是一种主要用于为排尿障碍患者排出尿液，可排空膀胱及冲洗膀胱的医疗器械。其常见材质主要有天然橡胶、硅橡胶、聚氨酯及聚氯乙烯等，根据腔道数量可分为单腔、双腔和三腔，普遍应用于临床各科室。根据国家药品监督管理局医疗器械不良事件信息通报，导尿管在临床使用过程中发生球囊破裂的材质主要为天然胶乳，主要原因是未按照说明书要求使用了石油基润滑剂，如液体石蜡、凡士林等[1]。石油基质润滑剂对天然胶乳具有溶胀作用。在石油基质润滑剂的作用下，导尿管球囊膨大以后会增加球囊薄壁破裂的风险。为规范临床使用，降低导尿管产品安全性风险，指导医务人员合理用械，国家药品监督管理局发布公告，要求在产品说明书和最小使用单元的外包装均标注导尿管材质、警示信息和使用说明，警示乳胶导尿管不可使用的石油基润滑液名称，并明确标示可使用的润滑剂名称[2]。近年来，行业内生产企业根据临床需求，为减少患者在置管过程中的疼痛感，降低导尿管球囊破裂的风险，防止操作者误用其他润滑剂，在导尿管表面涂敷亲水涂层，并在最小使用单元的包装内配备无菌水包，直接利用无菌水与亲水涂层作用，增加导尿管润滑性，减少使用其他润滑剂，方便临床医生操作。

1.导尿管产品简介

亲水涂层导尿管（以下简称，导尿管）一般由管身、侧孔、排泄接口、球囊、单向阀、亲水涂层和水包组成，根据产品特性可带有冲洗接口、导尿管塞和助插内芯等，采用无菌形式提供。亲水涂层的润滑特性，可方便导尿管顺利置入患者膀胱。尿液在膀胱的压力下通过导尿管排出体外。带有球囊的导尿管，可采用注射器注入生理盐水，其球囊会膨胀，当膨胀到一定程度后，能留置在膀胱腔内，起到固定作用。

在临床使用时，首先通过挤压包装内的水包激活导尿管管身表面亲水涂层，将润滑后的导尿管小心插入膀胱（此时有尿液排出），然后再插入一定距离以确保球囊部分完全进入膀胱内部。握住单向阀，用不带针头并装有生理盐水溶液的注射器插入单向阀内，按照产品标称球囊容量注入额定溶液，使球囊膨胀固定在膀胱内。之后缓慢地拔出注射器，此时单向阀自动关闭，保持球囊膨胀。取出导管时，可用不带针头的空注射器插入单向阀内，抽吸球囊内的溶液，当注射器中溶液的容量与产品标称球囊容量接近时即可缓慢地拔出导尿管。截止2021年10月31日，经查询国家药品监督管理局医疗器械数据库，发现导尿管产品（含不带涂层的）已获准境内医疗器械注册证约200张，生产企业遍布全国各大主要省份，而已获准境外医疗器械注册证只有13张。其中广东省获批导尿管产品注册证数量为26张。从上述数据可以看出，该产品获批注册证数量较多，以国内生产企业为主，侧面反映该产品工艺技术成熟稳定，市场竞争充分。

2.导尿管产品审评要点分析

2.1 产品管理类别及分类编码

根据新版《医疗器械分类目录》[3]描述，常规导尿管用于将患者膀胱中的尿液经尿道向体外导出，不含药物、银盐或抗菌成分涂层，应按Ⅱ类医疗器械管理，分类编码为14-05-03。若含有上述成分应按Ⅲ类医疗器械管理。对于含有亲水涂层的导尿管，主要关注亲水涂层的成分，明确涂层是否含有药物、银盐或抗菌成分。按Ⅱ类医疗器械管理导尿管常见亲水涂层有聚乙烯吡咯烷酮等。对于不常见的亲水涂层，必要时，需要提供产品分类界定申请告知书。

2.2 原材料控制

导尿管原材料的稳定性及一致性对产品的质量控制起到关键作用。生产企业应当按照《医疗器械生产质量管理规范》[4]的要求，建立健全与导尿管产品相适应的质量管理体系并保证其有效运行。对于核心原材料应结合《医疗器械生产企业供应商审核指南》[5]要求加强供应商审核。在注册核查过程中，应重点关注核心原材料（如：乳胶、硅橡胶、聚氯乙烯、涂层成分等）供应商资质证明文件、原材料级别、质量控制标准、原材料分级管理类别及来料检验要求等。若采购的零部件未经过清洗（如：导管、气囊等），应关注供应商生产该零部件的洁净环境要求，至少不得低于三十万级别的生产洁净环境。在注册申报综述资料中，对于主要原材料的描述不仅限于各部件名称、材质、分子量大小、级别、符合的标准及生产商名称等信息。必要时，提供采购协议、供应商的资质证明文件或亲水涂层成分生物学试验报告等资料。

2.3 生物相容性评价

医疗器械生物学评价应当按GB/T 16886.1给出的系统方法框架图开展，简要分析导尿管产品预期与人体的接触部位及接触时间，并结合GB/T 16886.1附录A（资料性附录）评估导尿管需要开展的生物学评价试验项目。生物相容性评价报告可参考《关于印发医疗器械生物学评价和审查指南的通知》（国食药监械[2007]345号）[6]等资料进行编写。根据导尿管产品临床使用情况，按人体接触性质分类，其预期与无损伤黏膜接触，属于表面器械；按接触时间分类，其预期接触时间不超过30d，属于长期接触。因此，参考GB/T 16886.1附录A（资料性附录），若开展生物学评价试验，需要考虑的评价项目应包括细胞毒性试验、迟发性超敏反应试验及黏膜刺激反应试验。

2.4 产品技术要求

产品技术要求应按照《医疗器械产品技术要求编写指导原则》[7]要求进行编写。产品技术要求主要包括医疗器械成品的可客观判定的功能性、安全性指标以及检验方法。生产企业应根据产品的特点制定保证产品安全有效、质量可控的技术要求。性能指标要求建议参考行业强制性标准YY0325并结合产品具体实际情况考虑，包括但不限于以下内容：①物理性能：外观、外径、球囊容积、长度、水包体积、球囊可靠性、强度、耐弯曲性、连接分离力、流量、耐腐蚀性、润滑性能等。②化学性能：根据不同材料的特性，应对产品材料的化学性能提出相应要求，如：酸碱度、重金属等。若导尿管管身采用环氧乙烷灭菌，应制定环氧乙烷残留量控制指标（不得＞10μg/g）。③生物性能：导尿管产品一般采用无菌形式进行提供，应参考《中华人民共和国药典》[8]2020年版制定检验方法。若水包采用辐照灭菌，应单独明确其灭菌方式及无菌要求。④其他宣称功能：对于冲洗型导尿管，应考虑导尿管塞与冲洗接口的匹配性能；对于儿童型导尿管含有助插内芯，应制定助插内芯相应性能要求。

2.5 临床评价

医疗器械临床评价是采用科学合理的方法对临床数据进行评价、分析，以确认医疗器械在其适用范围下的安全性、临床性能和/或有效性的持续进行的活动。临床评价需持续开展，贯穿医疗器械全生命周期。根据国家药监局关于发布医疗器械临床评价技术指导原则等5项技术指导原则的通告（2021年第73号）[9]及国家药监局关于发布免于临床评价医疗器械目录的通告（2021年第71号）[10]的要求，导尿管产品免于临床评价，可按照列入免于临床评价医疗器械目录产品对比说明技术指导原则要求提供对比说明，证明申报产品与《目录》所述的产品具有基本等同性。在产品注册审评过程中，应关注导尿管产品与已获准境内注册对比产品的差异，如：涂层成分、结构组成（腔道数量、是否带球囊、冲洗腔导管塞、助插内芯等）、材质、性能要求及使用方法等。若有差异，应提交差异部分对产品安全有效性影响的研究资料。两者的差异不应引起不同的安全有效性问题，即导尿管产品未出现对比产品不存在的且可能引发重大风险和/或引起显著影响有效性的问题。

2.6 生产制造工艺

产品生产工艺流程图应当明确关键工艺和特殊工艺，并说明上述工艺质量控制风险点。关键工序和特殊工序应当提供各工序参数，如：浸提、硫化、挤出、涂层固化、灭菌等。委外灭菌（如：辐照灭菌）的应当提供供应商信息及其资质文件证明材料。注册审评过程中应关注各生产工序生产洁净级别，一般要求末道清洁处理、组装、初包装、封口的生产区域和不经清洁处理的零部件加工生产区域应当不低于三十万级洁净级别。对于含有无菌水包导尿管，应关注水包的包装方式及灭菌方式，宜采用铝箔膜包装成型后经辐照预灭菌。如涉及浸提、粘接、炼胶、挤出、涂层固化等工序，需明确上述工艺中所使用加工助剂的数量或重量及对杂质的控制情况（如：交联剂残留单体、小分子残留物等），并提供相应研究资料，如：亲水涂层与导尿管黏附牢固度性研究资料。

2.7 其他关注点

应根据《医疗器械说明书和标签管理规定》[11]要求审查产品说明书的符合性，重点关注导尿管产品名称、适用范围、型号规格、使用说明、材质、润滑剂警示信息、灭菌方式及留置时间的描述。需要在产品说明书和标签中标注导尿管材质、警示信息和使用说明，警示乳胶导尿管不可使用的石油基润滑液名称，并明确标示可使用的润滑剂名称。

若导尿管亲水涂层成分比较新颖，未见同类产品上市销售，建议考虑提供导尿管在患者留置宣称规定时间后的临床研究资料，研究内容不仅限于留置宣称规定时间后前段尿液的常规检查、置管过程中患者的疼痛感、尿道损伤率、尿管感染、护理操作置管成功率、插管及拔管的轻易程度等。

3.小结

导尿管产品已有医药行业标准，国内上市获批注册证较多，但是近几年出现了一些新的技术工艺，如：亲水涂层、球囊变薄、伞型结构等，需要相关部门及人员及时关注行业动态发展。本文是作者在注册审评过程中对导尿管产品审评要点进行归纳总结，仅代表作者的看法和意见，希望从事医疗器械审评工作的同行以及行业内的专家提出宝贵意见，以促进产品注册技术审评工作能力的提升，确保科学全面审评该产品的安全有效性。