多项无创模型指数诊断慢性乙型肝炎肝纤维化的价值比较

杨晴 谷野 李鲁平 王岩 关欣 安萍

肝纤维化的无创诊断一直是研究的热点。近年一些无创模型指数已经应用于肝纤维化的评估,但临床应用仍有局限,并且关于ALT 水平对诊断价值的影响较少报道。本研究以肝穿刺病理为标准根据不同ALT 水平分别比较了7 项无创模型指数对肝纤维化的临床价值。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2003 年6 月～2019 年9 月未曾接受抗病毒治疗的1208 例慢性乙型肝炎患者,所有患者均在沈阳市第六人民医院接受了肝活检。依据《慢性乙型肝炎防治指南(2015 年更新版)》的标准［1］进行诊断,最终纳入1038 例。排除标准：患有其他病毒性、酒精性、脂肪性及其他种类肝病患者；肝硬化失代偿期及恶性肿瘤患者。患者签署知情同意书,经本院伦理委员会批准。

1.2 组织学检查 B 超定位下采用16G 活检针进行穿刺活检。标本进行苏木素-伊红染色法(HE)、Masson三色及浸银染色。由有经验的病理医师进行诊断和复核。按照标准进行诊断［1］,并排除组织学上的脂肪性肝病［2］。本研究将F0～1 判定为轻微纤维化,F2～3 判定为显著纤维化,F4 判定为早期肝硬化［3］。

1.3 血液检查 肝活检前1 周内抽取空腹静脉血。生化指标检测采用美国Abbott 公司的全自动生物化学分析仪；PT 应用日本SysmexCA-550 血凝仪检测；血液常规指标检测应用雅培CEIL-DYN 3700SL 血液分析仪。

1.4 B 超检查 肝活检前1 周内应用日本ALOKA-4000 型彩色多普勒超声仪进检查。

1.5 无创模型指数的计算 依据原始公式分别计算无创模型指数,包括APRI［4］、FIB-4［5］、GPR［6］、S［7］、ASPRI［8］、API［8］及FV［9］。

1.6 观察指标及判定标准 观察患者的临床特征,并利用AUROC 分析不同无创模型指数对肝纤维化的诊断价值。ALT 正常范围为0～40 U/L。诊断肝纤维化的价值分析：以F2～3 和F4 为标准分别绘制各模型指数在不同ALT 水平的ROC 曲线,并进行比较。AUROC＜0.7：价值很低,AUROC为0.7～0.9：有一定价值,AUROC＞0.9：有较高价值。AUROC＜0.7 者不纳入比较。

1.7 统计学方法 采用SPSS13.0 和MedCalc15.1 统计学软件处理数据。符合正态分布的计量资料以均数±标准差()表示,采用t 检验；不符合正态分布的计量资料以中位数(P25,P75)表示,采用秩和检验；计数资料以率(%)表示,采用χ2检验。依据AUROC 分析无创模型指数的诊断价值,P＜0.05 表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 不同ALT 水平患者临床特征 1038 例患者中,男692 例(66.7%),女346 例(33.3%)；阳性家族史553 例(53.3%)；平均肝组织镜下汇管区个数(9.73±1.7)个。具体临床特征见表1。

表1 1038 例患者的临床特征［,M(P25,P75),n］

表1 1038 例患者的临床特征［,M(P25,P75),n］

注：脾脏面积=脾脏长度×脾脏厚度×0.8；F：肝纤维化分期；G：炎症分级

2.2 各无创模型指数诊断肝纤维化的价值

2.2.1 不同ALT 水平下诊断肝纤维化的价值分析 ①诊断F2～3：APRI、FIB-4 在ALT＞5UNL 时AUROC 均＜0.7,较ALT＜UNL 时下降(Z=2.033、2.442,P＜0.05)；其余无创模型指数同一指数不同ALT 水平下的AUROC 比较差异无统计学意义(P＞0.05),但ASPRI、S、GPR、FV 在2ULN≤ALT≤5ULN 时价值最好,AUROC分别为0.809、0.828、0.830、0.873。②诊断F4：APRI、FIB-4、GPR、S、ASPRI、API、FV 同一指数不同ALT水平下的AUROC 比较差异均无统计学意义(P＞0.05)。

2.2.2 相同ALT水平下诊断肝纤维化的价值分析 诊断F2～3 和F4,AUROC 较高的模型指数有ASPRI、S、GPR、FIB-4、FV,主要针对F4 的价值较高。①ALT＜ULN：诊断F2～3：FV 与GPR、API、APRI 比较(Z=2.733、2.722、3.451,P＜0.05)；ASPRI 与APRI比较(Z=1.996,P＜0.05)；FIB-4 与APRI 比较(Z=2.437,P＜0.05)；S 与GPR、API、APRI 比较(Z=2.227、2.305、2.852,P＜0.05)。诊 断F4：FV 与S、GPR、FIB-4、API、APRI 比较(Z=3.655、3.287、2.161、3.927、4.352,P＜0.05)；ASPRI 与S、GPR、API、APRI 比较(Z=3.597、3.204、4.013、4.203,P＜0.05)。②ULN≤ALT＜2ULN：诊断F2～3：FV 与FIB-4、APRI 比较(Z=2.651、2.888,P＜0.05)。诊断F4：FV 与ASPRI、S、GPR、FIB-4、API、APRI 比较(Z=2.413、2.356、2.645、4.364、4.909、4.420,P＜0.05) ；ASPRI 与FIB-4、API、APRI 比较(Z=2.230、3.835、3.384,P＜0.05)。③2ULN≤ALT≤5ULN：诊断F2～3：FV 与ASPRI、S、GPR、FIB-4、API 比较(Z=2.892、2.001、2.107、4.439、4.450,P＜0.05)；ASPRI 与FIB-4、API 比较(Z=2.013、2.075,P＜0.05)。诊断F4：FV 与ASPRI、S、GPR、FIB-4、API、APRI 比较(Z=2.405、3.276、3.656、3.640、4.169、4.611,P＜0.05)；ASPRI 与API、APRI 比较(Z=3.032、3.342,P＜0.05)。④ALT＞5ULN：诊断F2～3：FV 与GPR、API 比较(Z=2.163、2.331,P＜0.05)；ASPRI 与API 比较(Z=1.962,P＜0.05)。F4：FV 与S、GPR、FIB-4、API、APRI 比较(Z=3.359、3.821、3.067、4.072、4.784,P＜0.05)；ASPRI 与S、GPR、API、APRI 比较(Z=2.440、2.011、2.568、3.023,P＜0.05)。见表2。

表2 无创模型指数诊断纤维化的AUROC

3 讨论

ALT 是临床评价肝脏炎症坏死的指标。研究显示随着ALT 水平的增加,肝组织明显炎症或纤维化的比例增加,与文献［10］报道是一致的。而炎症和纤维化是密切相关的,因此根据不同的ALT 水平对肝纤维化进行评估是十分必要的。本研究中APRI、FIB-4 的AUROC 均在ALT＞5ULN 时明显降低。此时相对于其他ALT 水平增加更多的是明显肝脏炎症G≥2 的比例(87.2%)而不是F≥2 的比例(66.1%),并且ALT 与肝纤维化病理分期没有相关性(本研究等级相关系数为0.041,P=0.551),由于炎症的因素,可能影响模型相关指标AST 等对肝纤维化判定的准确性,进而影AUROC 水平。可能待ALT 水平下降一定程度再重新评估会减少这种误差的存在。类似的研究也发现一些含有肝酶指标的无创模型对乙型肝炎肝硬化的诊断受ALT 水平影响［11］。

API、APRI 的AUROC 低于其他模型指数,虽然APRI 是多国指南推荐的肝纤维化的模型指数,但在本研究中没有良好突出表现,与近年相关的研究［12-14］类似。

FIB-4 仅在ALT＜ULN 时对F2～3 诊断价值最好,AUROC 为0.795,GPR 和S 则在2ULN≤ALT≤5ULN 时诊断价值最好,AUROC 为0.830 和0.828。这些模型对F4 均表现出更好的价值,它们的AUROC 在不同ALT 水平时均＞0.800,与文献［12,13,15］的报道比较接近。

ASPRI在2ULN≤ALT≤5ULN时诊断F2～3价值最好,AUROC 达0.809。在不同ALT 水平诊断F4 的AUROC分别为0.898、0.892、0.887、0.895,接近0.900,具有较高的价值。类似的研究发现ASPRI 诊断乙型肝炎肝硬化(F4)的 AUROC 为0.908,95%CI=(0.869,0.946)［8］；另一项在丙型肝炎患者的研究中,在ALT≤5ULN 的情况下,ASPRI 诊断F ≥2、F ≥3、F=4 的AUROC 分别为0.713、0.862、0.957［15］,与本研究相符合。

FV［9］是作者以往建立的模型。由患者年龄、血小板、γ-谷氨酰转肽酶、白蛋白/球蛋白、脾脏面积五项指标组成。研究显示在不同ALT 水平均有诊断价值,在2ULN≤ALT≤5ULN 时诊断F2～3 价值最大,AUROC 达0.873。在不同ALT 水平诊断F4 的AUROC 分别为0.900、0.928、0.920、0.918,均有较高价值,与ASPRI 的价值相当,但在ULN≤ALT＜2ULN 和2ULN≤ALT≤5ULN 水平时FV 的价值可能更有优势。

综上所述,对于F2～3,FIB-4 在ALT＜ULN 时价值最好,但受ALT 影响较大；ASPRI、S、GPR、FV 在2ULN≤ALT≤5ULN 时价值最好。这些模型指数在诊断F4 方面具有更好的价值,而FV 和ASPRI 诊断F4 具有较高的价值。本研究初步验证了上述无创模型指数在乙型肝炎肝纤维化以及早期肝硬化诊断中的价值,供临床参考。但尚需与灵敏度、特异度等指标结合进一步评价它们的临床价值。