儿童花粉症患者特异性免疫治疗的研究进展

杨辉 张蓉芳 郭丽 那飞扬 梁譞 刘东海

季节性过敏性鼻炎又称花粉症,是夏季和秋季部分具特应性体质者将分布于空气中的花粉吸入后,诱导的系列过敏反应,呼吸道及结膜处病发卡他性炎症,是过敏的主要表现,另外有些人还会伴随机体其他身体器官病变或皮肤病变,进而诱导急性上呼吸道卡他性炎症。花粉过敏随着植物的蔓延会不断增加,尤其是新时代,各国之间的交流,区域之间打破了以往的局限。植被的移动也随之拓展,人与人之间的接触和移动的频率也越来越高,因此花粉导致过敏这一因素也随之增加。根据欧洲的相关数据显示,总过敏病例中有12%～45%是由花粉过敏导致的。随着医学的进步,现阶段国内外在对花粉症展开治疗时,方法也较为多样,如变应原回避、中医治疗、药物对症治疗、手术治疗、免疫治疗等。在上述诸多方案中,变应原回避为最有效且直接的方案,但此种方法无法从源头将花粉过敏问题解决,且药物及手术治疗仅是针对病症不针对致病原进行治疗。对比之下,特异性免疫治疗是唯一一个针对病因的治疗方法,是一个可以从源头上治疗的方法,主要阻断变态反应疾病的发展。特异性免疫的治疗方法是将变应原制剂经不同剂量和浓度,由低至高依次与患者接触,由此提高过敏者对变应原的免疫性,并希望通过反复的接触治疗进而减轻或者让过敏症消失,因此这种方法也称之为脱敏疗法。皮下注射免疫这一治疗方法已经有100 多年的使用历史,自Noon 和Freeman 发现皮下注射治疗花粉症并成功获得实验结果后,已经成为目前使用最普遍和成熟的特异性免疫治疗方法。

1 儿童花粉症的研究

我国南北地域气候差异很大,因此各地的变应原阳性率各有不同,我国研究机构的数据显示东北大庆地区吸入性变应原主要是蒿草、矮豚草,占比为48.2%,远超尘螨的23.7%,成为该地区入性变应原第一名,儿童组里面2 种以上混合的变应原,占比达到75.4%,但是这一现象会随着儿童的年龄增长而有所下降。

北京及周边地区、上海、宜昌以及山东地区通过皮肤点刺试验结果显示变应原的主要来源是尘螨,其过敏的患者占比最大,紧随其后的是花粉症的患者［1］。

通过对新疆地区480 名花粉症儿童进行变应原研究,排前三名的有藜属、艾蒿和柳树,分别占比为61.58%、44.09%、37.68%,而单一变应原阳性的占比较低,儿童占比不超过10%。

2 特异性免疫治疗方法

2.1 口服免疫疗法 让母鸡通过转录产出含有决定人类柳杉过敏的基因cLys-7crp 以及融合溶菌酶。然后使用这种转基因蛋白清喂养柳杉花粉致使过敏的老鼠,并通过和普通鸡蛋清喂养的过敏老鼠进行对比观察。可以发现普通鸡蛋清喂养的老鼠体内总免疫球蛋白E(IgE)以及特异性IgE(sIgE)水平高于转基因的鸡蛋清的老鼠体的水平。

对于转基因的研究日本还有一项实验,研究人员通过水稻种子转基因处理之后,利用转基因的水稻种子喂养老鼠,再和用普通水稻种子喂养的老鼠进行对比,通过三个星期的喂养得出了同样的结论,普通水稻种子喂养的老鼠体内总IgE 和sIgE 水平高于转基因的水稻种子的老鼠。而且还发现了CD4+T 细胞存在增殖抑制的情况,此种抑制可降低患者打喷嚏频率。

经上述两个实验获取的结果,得出日本的部分学者认同通过口服免疫治疗法,认为这个方法有效,可以形成自身的免疫特性。因此将这个方法用在夏秋季节,起到花粉节前的预防作用。

但是口服免疫治疗法需要用的加工程序和手段比较复杂,而且目前还是处于实验阶段,且其成本也相对较高。这使得目前的使用率并不高,但是口服免疫治疗法有着很大的优势,因此从花粉症的患者维度去思考也是很有必要的,另外,针对转基因类食品,可在口服免疫治疗中应用,能否走向临床需进一步论证。

2.2 皮下免疫治疗 皮下免疫治疗(SCIT)包括常规的脱敏治疗以及快速脱敏治疗,该方法是目前用于临床治疗花粉症的主要方法。它的优势主要在于长期减缓过敏的症状,预防哮喘病的发生,预防新的过敏发生,并且对身体无毒副作用,且对生长发育没有影响。

两个方法中,常规的脱敏治疗法一般脱敏周期比较长,在治疗过程中很多患者没办法长期坚持下去,因此中途放弃的几率比较高,影响了治疗效果。而快速脱敏的方法则降低了脱敏率。有研究表明,将两种方法展开实验研究,经对比分析,发现快速脱敏方案获取的效果较常规脱敏更占优势,但从安全角度进行分析,快速脱敏所呈现出的安全性居较低水平。通过对多个花粉症患者展开研究得以证实,在进行快速脱敏治疗过程中,仅需对注射要领进行掌握,并知晓注意事项,也是一项值得应用的技术。

对于皮下注射展开免疫治疗而言,从研究出至现在,已有一百多年的使用历史,因此这个技术也是相对成熟的,并且这几年对于其研究主要以改进皮下注射疫苗为主,因此也侧面反应了这个治疗方法的安全性。

有专家研究表明,通过对浓度不同的氢氧化铝作为基础,针对花粉过敏症进行控制研制的疫苗,得出特异性免疫球蛋白G(IgG)的应答是否由氢氧化铝浓度决定,还是非变应原浓度。通过对老鼠进行实验研究表明免疫原性以及佐剂,包括还变应原的浓度之间均不具相关性。此项研究表明,低剂量也可对免疫原性维持,配出更加优化的注射剂,降低注射量,这更为皮下特异免疫质量增强打下了良好基础。但是此类数据,缺乏海量临床数据支撑,因此还需要持续实验研究,获得更加有力的数据支撑。

2.3 舌下含服免疫治疗 舌下含服免疫治疗(SLIT)于1986 年被发现,主要作用原理是在舌下滴加变应原,并含1～3 min 的时候再做吞咽处理,因采取舌下含服的方式展开免疫治疗实践经验较为丰富,与其他治疗方法比较,安全性居较高水平,且在2001 年被世界卫生组织(WHO)正式按主要治疗法进行推荐,进而替代传统注射疗法。

此种方法现阶段在欧洲国家有着较为广泛的运用,因为未得到美国的食品药品管理局的批准认可,因此还没进入美国市场。据研究报道,207 例花粉过敏的儿童采取具单一高剂量特征的水草花粉提取物含服,展开双盲对照试验,结果表明,对于特异性IgE 以及IgG而言,变化均较显著,且症状均得以有效缓解,使过敏药物作用明显减轻。同样,针对黑麦草花粉提取物经舌下含服途径展开的试验中,获取的结果具类似性。

相较国外,我国对舌下含服研究开始较晚,2004 年有报道对粉尘螨口含滴剂作用予以了证实,2012 年林英等［4］通过对粉尘螨的口含滴剂的研究进一步认证了其有效性,因此建议大量进行试验观察,但现阶段,有关花粉提取液舌下含服报道尚少,我国需加强对相关资料的搜集,以使有关变态反应疾病研究更加完善。

2.4 淋巴注射免疫治疗 2009 年国外医学者以蜂毒液以及猫毛的淋巴结注射免疫治疗。因此目前还没有得到有效的运用,有研究通过取双盲安慰剂展开对照实验,进而来对花粉症进行治疗,有学者采取在腹股沟淋巴管对ALK Alutard 和ALK 的稀释剂注射的方式,经观察,花粉症患者所表现出的鼻敏感症状表现为明显改善的情况,且耐受力较强,使鼻部炎性反应得以有效减轻,另外,经对花粉症患者调查示,季节性过敏症状也表现为明显减轻的情况［2］。认为采取淋巴注射展开免疫治疗的时间呈最短显示,价格也表现为相对低的状态,可作为皮下注射免疫一种重要的替代疗法。

3 单一、多种变应原过敏患者的治疗策略

目前对特异性免疫治疗的安全性及效果展开评价,更倾向于采取皮下注射的方式和舌下含服的方式展开特异性免疫治疗,淋巴注射以及口服特异性免疫的治疗目前停留在试验阶段,没有得到广泛的运用［3］。

花粉症患者患有单一或者多种变应原的区别,因此变应原免疫治疗中采用单一或者多种变应原的治疗存在争议。2010 年欧洲国家针对这一项问题,对上万个花粉症患者进行研究,研究结果表明多种的变应原敏感占比达到25.3%,单一的变应敏感占比达到19.6%。另外还有研究者通过室内外的对比研究发现多种变应原敏感远远高于单一变应敏感。因此大部分人群中多种变应原过敏要比单一变应原过敏更为常见,这项研究与我国的报道比较相似。

然而舌下途径中以单一的变应原治疗季节性变应性鼻炎患者,发现这种治疗方式对多种变应原过敏者具有良好的临床效果,且安全。有研究者利用单一变应原SLIT 免疫治疗法对165 例多种变应原过敏者进行治疗,以及65 例花粉患者接受两种变应原提取物治疗,研究结果表明采用一种变应原治疗患有多种变应原的患者更有效更安全。

近几年来,通过对大样本的临床试验进行分析,显示针对一种主要的花粉变应原进行免疫治疗,则对一种变应原的过敏患者和多种变应原的过敏患者具有同样的安全性以及效果。

4 特异性免疫治疗的安全性和疗效评价

4.1 安全性的评价 关于特异性免疫治疗都有潜在的危险,有一些会引起局部反应,也有可能引起全身反应。当作用部位治疗时引起局部不适,需对疫苗剂量进行适度调整。

若全身有不良反应出现,那么这一特异性免疫治疗方案必须重新评估。全身的不良反应常见有舌下局部瘙痒,口腔不适,还有极小一部分出现肠胃不良反应现象,这些现象与剂量无关,短时间可以得到缓解。

特异性免疫治疗方法从研发到现在的文献记载中可以看出舌下免疫具有较强的安全性,基本没有致死的案例发生。美国三项有关SCIT 安全性报道指出,1945～2001 年,病死率为1/2500 万～11/200 万。

在20 世纪末,对舌下免疫对照试验展开调查,于全球范围内进行的Meta 分析中,6 项试难均表明SLIT 具有较高的有效性和安人性,但需维持至少3 年的高剂量。皮下免疫与舌下比较,风险呈更高显示,在注射剂数中,常规SCIT 引发全身变态反应比率占0.2%,其中,美国经统计为0.026%,欧洲经统计为0.01%～0.30%。

4.2 疗效的评价 舌下免疫的疗效与具有多年临床经验及被广泛认可的皮下注射免疫的疗效相比,均值得推广。2012 年Di Bona 等［5］通过三十五项SCIT 以及SLIT 随机对照试验进行了Meta 分析。SCIT 在症状控制方面与药物的减少上,SCIT 明显优于SLIT,SCIT 相较于SLIT 具有较好的疗效。见表1。

表1 SCIT 与SLIT 随机对照试验

5 小结

儿童花粉症患者的特异性免疫治疗具有患者依从性高的特点,现有的治疗方法还属于试验研究的阶段,并没有可靠的临床依据证明治疗的疗效以及安全性,只有不断地进行完善才能在这个广阔的前景中顺利发展。