非吸烟慢性阻塞性肺疾病患者非小细胞肺癌患病风险及生存情况分析

蔡静 张君娜 宋慧琴 张云鹤

肺癌作为癌症死亡相关的主要原因，在既往的临床研究中，证实吸烟是导致病发和疾病进展的重要因素[1-2]。通过长期的健康教育普及，目前我国成年人中吸烟率已显著下降[3-4]，近年临床研究也发现约有38%的非小细胞肺癌(NSCLC)患者从不吸烟[5]。长期吸烟或暴露在尼古丁环境中可对肺组织造成不可逆的损伤，这是导致吸烟人群肺癌高发的首要原因，在排除这一因素后肺癌发生及其生存的影响因素成为本次研究的焦点。本研究以2012年5月～2014年12月于河南大学第一附属医院收治的267例肺疾病患者为研究对象，旨在探讨非吸烟慢性阻塞性肺疾病患者NSCLC患病风险及生存情况。

资料与方法

一、一般资料

以2012年5月～2014年12月于河南大学第一附属医院收治的267例肺疾病患者作为研究对象，纳入标准：(1)年龄>18岁；(2)无吸烟史和长期尼古丁暴露史；(3)依据《慢性阻塞性肺疾病诊断标准》[6]诊断为慢阻肺，病程≥12个月；(4)定期门诊随访，有完整的临床资料；(5)慢阻肺合并NSCLC患者经术后病理学检验确诊为NSCLC，随访周期≥60个月。排除标准：(1)合并有肺气肿、间质性肺炎等其他慢性肺部疾病者；(2)伴有残疾、意识障碍或其他恶性肿瘤疾病者；(3)妊娠或哺乳期妇女；(4)慢阻肺+NSCLC患者中非原位癌者、已接受相关治疗者、失访者、随访过程中接受其他癌症相关治疗者以及非癌性死亡者。

二、方法

1 非吸烟的判断标准 终身吸烟量<100支则为非吸烟者。

2 观察指标 (1)临床资料，包括年龄、性别、Charlson合并症指数、近1年慢阻肺加重次数，慢阻肺+NSCLC患者的病理学检验结果、病理分期以及化疗情况。(2)肺功能检测，采用Master-Screen Body体容积描记仪系统(德国耶格公司提供)进行检测，检测项目包括1秒用力呼气量(forced expiratory volume in 1 second, FEV1)、用力肺活量(forced vital capacity，FVC)、FEV1/FVC比值、肺总量(total lung capacity，TLC)、功能残气量(functional residual capacity，FRC)，当FRC>预计值120%则定义为静态肺过度通气。(3)术后随访，通过定期门诊随访和电话随访掌握患者的生存情况，以术后出院当日开始至死亡日或最后随访日为生存期。

三、统计学方法

采用SPSS 20.0统计软件进行统计描述和分析。计量资料，以“均值±标准差”描述，两组间均数比较采用t检验。计数资料以例数表示，组间比较采用卡方检验。采用二元Logisticl回归进行多因素分析并建立模型，模型的拟合度情况采用Hosmer&Lemeshow检验。采用GraphPad Prism绘制不同变量影响下的生存曲线图。以P<0.05为差异有统计学意义。

结 果

一、非吸烟慢阻肺患者病发非小细胞肺癌的单因素分析

慢阻肺组和慢阻肺+NSCLC组患者在性别、年龄、Charlson合并症指数、近1年慢阻肺加重情况、静态肺过度通气发生情况以及FEV1、FEV1/FVC、TLC、FRC等肺功能指数水平上差异具有统计学意义(P<0.05)见表1。

表1 非吸烟慢阻肺患者病发非小细胞肺癌的单因素分析

二、影响非吸烟慢阻肺患者病发非小细胞肺癌的二元Logistic回归分析

将性别、年龄、Charlson合并症指数、近1年慢阻肺加重情况、肺过度通气发生情况以及FEV1、FEV1/FVC、TLC、FRC等肺功能指数纳入二元Logistic回归分析模型，结果显示男性、高年龄、高Charlson合并症指数、肺过度通气、低FEV1、低FEV1/FVC指数、高FRC等均为影响非吸烟慢阻肺患者病发非小细胞肺癌发生的独立危险因素(P<0.05)(见表2)。

表2 影响非吸烟慢阻肺患者病发非小细胞肺癌的二元Logistic回归分析

三、慢阻肺+NSCLC患者生存影响因素分析

62例慢阻肺+NSCLC患者随访时间60～90个月，中位生存期为44个月。通过绘制肺过度通气、性别、术后肺部并发症、腺癌、病理分期以及化疗对患者生存曲线图，结果显示术后发生肺部并发症、腺癌、病理分期≥Ⅱ期以及术后化疗是影响慢阻肺+NSCLC患者生存相关的重要因素(P=0.038/0.004/0.003/0.014)(见下图)。

讨 论

本次研究结果显示，男性、高年龄、高Charlson合并症指数、肺过度通气、低FEV1、低FEV1/FVC指数、高FRC等均为影响非吸烟慢阻肺患者病发非小细胞肺癌(NSCLC)发生的独立危险因素(P<0.05)。其中高年龄、男性以及低FEV1、低FEV1/FVC指数、高FRC等非功能指标对肺癌发生的影响与近年国内外的相关研究结果一致[7-9]。研究认为，自然衰老状态下机体各项功能呈下降趋势，FEV1/FVC指数的降低是肺功能下降的主要表现，这与年龄增长密切相关[10-11]。FRC水平的增高与肺功能水平呈相关性，反映出机体肺泡中氧气和二氧化碳分压失衡，也提示胸壁顺应性和肺组织弹性之间相对平衡状态异常[12]。根据慢性阻塞性肺疾病全球倡议(GOLD)中对气流受限严重程度的划分，将FRC>预计值120%定义为静态肺过度充气，在既往的临床研究中证实，静态肺过度充气是影响慢阻肺严重程度的重要指标，作为影响NSCLC的发生则少有研究涉及。通过Logistic回归分析笔者发现，以静态肺过度充气作为自变量对是否发生NSCLC进行分析后，其结果显示出高于其他自变量的风险值(OR=2.717)，由此提示相比年龄增长、FEV1水平下降、FEV1/FVC比值下降等更容易导致NSCLC的发生。而对于这一结果由于临床研究较少，尚不能确定其在慢阻肺患者中NSCLC发生的预测价值，但笔者认为该指标与肺癌发生有理可据。静态肺过度充气下肺部顺应性大大增加，弹性回缩力减少，患者可发生较为严重的呼气性气流受限，在此情况下气道炎症反应加剧，气管壁损伤和修复反复出现，进而导致气道重塑[13-14]。同时，大量的炎症细胞聚集在气管黏膜上皮和肺泡中，并释放出大量损伤肺部组织的炎症因子，导致内氧化应激反应的增加。相关研究表明，气道氧化应激可直接影响细胞损伤的修复，若细胞损伤不能得到充分的修复，则可能诱发肿瘤细胞复制，进而导致癌症的发生和发展[15-16]。另外，本研究结果中也反映出了男性相较女性更容易发生NSCLC，既往研究证实男性慢阻肺患者往往吸烟人数或程度明显高于女性，因此肺癌患病风险更高[2]，而在非吸烟慢阻肺患者中其发生机制尚不明确，笔者推测可能与职业性质、就业环境等男性特有职业相关因素有关。其次Charlson合并症指数增加也可增加慢阻肺患者NSCLC的发病风险，这与既往临床研究结果较为一致[17-18]。

在进一步慢阻肺+NSCLC患者生存情况分析中，术后肺部并发症的发生、腺癌、病理分期≥Ⅱ期以及术后化疗均显示与生存期密切相关，而静态肺过度充气虽然与慢阻肺患者NSCLC的发生具有相关性，但并未表现出对患者术后生存期的影响，从病理机制分析，气流受限的严重程度对疾病的发展有直接的影响，且上述中也显示，静态肺过度充气所导致的氧化应激反应也可导致癌症的进一步发展。由此笔者推测，其原因可能与慢阻肺+NSCLC患者大多伴有静态肺过度充气，占比达91.94%，与无静态肺过度充气患者比例严重失调有关，因此需进一步对FRC≤预计值120%的NSCLC患者做对比分析，以明确该指标在预测术后生存中的价值。