哮喘危险因素对0-3岁反复喘息婴幼儿气道炎症指标的影响

周真 李丽云 庞焕香 郭素华 谭艳芳 李增清

哮喘是任何反复喘息的婴幼儿均需要考虑的疾病。年幼儿童的哮喘诊断十分困难，早期识别哮喘并进行有效干预，对降低肺功能损害尤为重要。哮喘预测指数(asthma predictive index，API)[1]是临床中广泛使用的哮喘预测工具，通过评估反复喘息婴幼儿具备的哮喘危险因素，来预测未来发生持续喘息的风险。哮喘的病理基础是炎症，炎症存在于哮喘发生、发展的各个阶段，危险因素必然与炎症相关。本研究通过收集2017年10月-2019年10月于广东省妇幼保健院儿童呼吸科就诊的200例反复喘息患儿的临床资料及呼出气一氧化氮(FeNO)、外周血嗜酸粒细胞(EOS)、血清总IgE(tIgE)及过敏原特异性IgE(SIgE)结果，通过观察不同危险因素对气道炎症指标的影响，探讨危险因素与气道炎症状态的关系。

资料与方法

一、一般资料

选取2017年10月至2019年10月在我院儿童呼吸科门诊就诊或住院治疗的，过去1年内喘息>=3次的3岁以下患儿，未曾诊断哮喘，2周内未接受糖皮质激素及白三烯受体拮抗剂治疗。排除标准：排除其他疾病导致的反复喘息，如支气管肺发育不良、支气管异物、先天性心脏病、胃食管反流等。最终选取200例患儿为研究对象，年龄6～36月，其中男137例，女63例。根据患儿病史资料(父母喘息或过敏史，特异性皮炎史)，sIgE及EOS结果，设6个试验组：父母喘息史或过敏史阳性组(A组，n=23)；特异性皮炎史阳性组(B组，n=27)；吸入过敏原阳性组(C组，n=42)；食物过敏原阳性组(D组，n=28)；无父母喘息史，无特异性皮炎史，吸入或食物过敏原阴性，但EOS≥4%组(E组，n=30)；无父母喘息史，无特异性皮炎史，吸入或食物过敏原阴性，且EOS<4%组(F组，n=50)。另设0～3岁健康患儿20例为对照组。

二、呼出气一氧化氮(FeNO)检测

采用无锡SUNVON公司生产的纳库仑一氧化氮分析仪，采用离线测试法，由专业技术人员按标准规范操作，检测指标 FeNO (ppb， 1ppb=1×10-9mol/L)。

三、血清过敏原检测

采用德国欧蒙tIgE、吸入性及食入性过敏原sIgE抗体检测试剂盒，欧蒙EUROBlotOne 免疫印迹仪及EUROblot判读软件组成的检测系统。过敏原包括尘螨组合(屋尘螨/粉尘螨)、猫毛、狗上皮、蟑螂、真菌组合、鸡蛋白、牛奶、虾、蟹等吸入和食物过敏原共计20种。结果以强度值表示。结果判断标准：tIgE<100 kU/L为阴性，100～200 kU/L及>200 kU/L为阳性。sIgE浓度<0.35 kU/L为阴性 ，≥0.35 kU/L为阳性。

四、统计学方法

结 果

各组均以男性患儿居多(P>0.05)。3种炎性指标在不同组的比较结果如下：EOS:A、B、C、D、E相互间差异无统计学意义(P>0.05)，均高于F组、对照组(P<0.05)，F组和对照组差异无统计学意义(P>0.05)。tIgE：C、D、E组间差异无统计学意义(P>0.05)，均高于A、B、F组及对照组(P<0.05)，此三组与对照组间差异无统计学意义(P>0.05)。FeNO: C、E间差异无统计学意义(P>0.05)，均高于A、B、D组(P<0.05)，此三组均高于F组(P<0.05)，F组高于对照组(P<0.05)(见表1)。 尘螨致敏的tIgE、 FeNO、EOS均高于其他3类致敏患儿(动物皮屑、鸡蛋、牛奶) (P<0.05)；动物皮屑致敏的FeNO高于鸡蛋和牛奶致敏患儿(P<0.05)；余三组间未见明显差异(见表2)。

表1 不同危险因素下血清tIgE水平、EOS计数、FeNO水平的比较

表2 不同变应原致敏的血清tIgE水平、EOS计数、FeNO水平的比较

讨 论

哮喘是一种异质性疾病，由多种炎症细胞及炎症因子参与，受遗传、环境等因素影响[2]。炎症反应存在于哮喘启动和发展的各个阶段[3-4]，认识哮喘危险因素与气道炎症的关系，能够为哮喘的预测、预防、诊治及管理奠定基础。API评价的危险因素包括父母喘息史、特应性皮炎史、吸入或食物变应原阳性、外周血嗜酸粒细胞(EOS)≥4%、与感冒无关的喘息。近些年国内外有较多关于哮喘预测指数(API)与气道炎症关系的研究，通常以FeNO作为气道炎症标记物，显示API阳性患儿的FeNO高于阴性者[5-6]。本研究将API中的危险因素独立开来，探讨不同危险因素对反复喘息婴幼儿的气道炎症指标的影响。流行病学显示父母过敏史(过敏性皮炎/鼻炎)对哮喘患儿也有着显著影响，本研究中将父母喘息史与过敏史阳性纳入同一组危险因素；因家属主观误差等原因，使得“与感冒无关的喘息”这一项准确性不够，故本次试验中未纳入此项进行研究分析。

FeNO 是一种无创、便捷的生物学标志物，能直接反映气道炎症情况，用于气道炎症的评估及哮喘的辅助诊断和治疗[7]。tIgE不仅能反映哮喘机体的过敏状态，且能反应气道炎症严重程度；EOS是过敏反应中的主要效应细胞，可释放多种炎性介质，在气道炎症反应和黏膜损伤中起重要作用[8-9]。

本研究发现在反复喘息婴幼儿中，5项独立危险因素对上述3项气道炎症指标均有影响。父母喘息史(或过敏史阳性)个体与无危险因素者相比，均有着更高水平的EOS及FeNO。家族遗传因素是哮喘发病的内在基础，本研究结果提示，由生物遗传决定的哮喘特异性体质个体，较普通人有着更高水平的炎症基础。其机制可能是编码炎性反应细胞因子的基因与哮喘易感基因相关联，从而在哮喘的炎症触发和持续过程中起作用[10]。本研究显示，特异性皮炎史阳性的患儿EOS与FeNO水平，同样高于无危险因素者，既往研究发现特异性皮炎与哮喘有着相似的特异质遗传背景，两者并非独立存在的疾病。大量流行病学研究证实过敏进程的存在，特异性皮炎阳性患儿哮喘的发生率远远高于普通患儿[11]。除遗传因素外，儿童期环境的变化可以促进基因的表达，环境因素作用于特异性体质的个体，可促进慢性非特异性炎症反应的发生与发展[12]。环境因素包括烟草暴露、空气污染、室内外过敏原暴露等，而过敏原是哮喘发生发展的重要危险因素[13]。生长发育中的儿童在不同年龄段的过敏原致敏情况不同[14-15]。本研究结果显示，0～3岁婴幼儿的首位吸入变应原是尘螨，其次是动物皮屑；首位食物变应原是牛奶，其次是鸡蛋，这与孙丽红等[16]的研究结果相符。本研究发现，吸入变应原阳性对tIgE,EOS及FeNO的影响更为明显，尤其是尘螨致敏时，这与国内外的研究一致[17-19]。既往多项研究证实，FeNO与EOS、tIgE水平等嗜酸性粒细胞性炎症指标有着良好的相关性[20-21],本次研究结果也显示，在无其他危险因素，但EOS≥4%情况下， tIgE和FeNO水平均明显增高。

在API中，父母喘息史、特异性皮炎史，吸入过敏原史阳性作为评估哮喘发生风险的主要危险因素，而食物过敏原阳性史、EOS≥4%作为次要因素来评价。本次研究中哮喘危险因素的主次关系和对气道炎性指标的影响大小并不完全一致，其中吸入变应原阳性、无危险因素但外周血EOS≥4% 对FeNO、tIgE的影响最为明显，其次是食物变应致敏、父母喘息史或过敏史、特异性皮炎史。分析原因，哮喘的发生发展是一个异常复杂的过程，是遗传、环境因素等多方面作用的结果，有多种炎症细胞和炎症因子的参与；而本研究中选取的只是少部分的炎症指标作为参考，且每组收集的病例数较少，只能作为一个小样本量研究的初步探讨，仍需更大样本量及更多的炎症指标进一步验证，进一步研究哮喘危险因素与气道炎症状态之间的关系。