清肠愈疡汤口服及中药灌肠对溃疡性结肠炎患者血清I-FABP、sRAGE 和p-ANCA 水平的影响∗

张冬梅，张雅明，夏泽华

上海中医药大学附属曙光医院柏氏肛肠科，上海200023

溃疡性结肠炎是常见的消化系统疾病，主要临床表现为腹痛、腹泻和脓血便等，严重者可出现全身中毒症状，并发出血甚至穿孔。目前其发病机制不清，且缺乏特异性治疗方法，传统西医治疗效果欠佳［1-2］。中医学认为溃疡性结肠炎为湿热毒邪内蕴肠腑［3-4］。肠型脂肪酸结合蛋白（intestinal fatty acid binding protein，I-FABP）在正常人群小肠和结肠中表达极低，而肠道黏膜损伤患者血清I-FABP明显升高［5］。可溶性晚期糖基化终末产物受体（soluble receptor for advanced glycation endproducts，sRAGE）是常见的免疫失调性炎症物质标记物，是一种跨膜转运蛋白脱落后形成［6］。核周型抗中性粒细胞抗体（perinuclear antineutrophil cytoplasmic antibody，p-ANCA）是中性粒细胞的自身抗体，在溃疡性结肠炎患者中呈阳性表达［7］。本研究观察清肠愈疡汤口服及中药灌肠联合美沙拉嗪对溃疡性结肠炎患者血清I-FABP、sRAGE和p-ANCA水平的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料将2016 年1 月至2018 年6 月上海中医药大学附属曙光医院收治的溃疡性结肠炎患者124 例根据随机数字表法分为观察组和对照组各62例。观察组中男38例，女24例；年龄18～79 岁，平均（38.67±4.68）岁；病程1～20 年，平均（11.65±2.65）年；病变部位：左半结肠24 例，右半结肠21 例和全结肠17 例。对照组中男36 例，女26 例；年龄18～79 岁，平均（39.16±6.78）岁；病程1～20 年，平均（11.17±3.19）年；病变部位：左半结肠26 例，右半结肠20 例和全结肠16 例。两组患者基线资料比较差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 纳入标准1）符合西医诊断标准，为临床初发型和慢性复发型，病情为轻、中度及活动期溃疡性结肠炎［8］；2）符合中医辨证分型［9］，舌苔黄腻，脉细数，身热口干和小便短赤；3）知情同意并签署知情同意书，经医院伦理委员会批准。

1.3 排除标准1）急性爆发型或慢性持续型或重症溃疡性结肠炎患者；2）结肠感染性疾病或克罗恩病患者；3）对用药过敏者；4）心、肺和肾脏等重要脏器功能不全者；5）孕妇和哺乳期妇女；6）肿瘤和免疫性疾病者；7）精神疾病和智力障碍者；8）两周内有相应治疗者。

1.4 治疗方法两组均实施纠正电解质平衡，酸碱紊乱和营养支持对症治疗，并予美沙拉嗪缓释颗粒（法国Ethypharm公司，注册证号：H20100063，规格：500 mg×10袋）每次1 g，每天4次。观察组在此基础上口服清肠愈疡汤和中药灌肠。清肠愈疡汤药物组成：仙鹤草和炒薏苡仁各30 g，生黄芪和秦皮各20 g，牡丹皮、地榆、紫草、赤芍各15 g，黄柏、白头翁、煨木香各10 g，黄连8 g，生甘草6 g。发热者加金银花、连翘和鸭跖草；便血加愧花、侧伯叶；腹痛加延胡索；腹胀加槟榔；大便次数多加诃子。水煎100 mL，每日1 剂，连用2 月。灌肠中药药物组成：仙鹤草和黄柏各20 g，地榆15 g，五倍子12 g，白及10 g，三七粉4 g 和青黛3 g，浓煎成150 mL，临睡前灌肠1 次；灌肠15 天停药5 天为1疗程，共3个疗程。

1.5 疗效标准［10］痊愈：腹痛症状和大便次数正常，结肠镜显示黏膜正常；显效：腹痛、腹胀和大便次数基本恢复正常，结肠镜显示黏膜水肿明显减轻，溃疡基本消失；有效：临床症状有所缓解，但仍有腹痛和黏液大便，每日次数超过2 次，结肠镜显示黏膜水肿有所减轻，溃疡面及出血点有所减少；无效：临床症状无好转，结肠镜下黏膜均无明显改善甚至进展。

1.6 观察指标观察治疗前后临床症状评分、肠镜下黏膜评分、Sutherland DAI 评分、组织病理评分及全血黏度。

1.6.1 临床症状评分主要从腹痛、腹胀、便血和里急后重4 方面进行评估，并根据无症状、轻度、中度和重度分别赋予0、1、2、3分。

1.6.2 肠镜下黏膜评分根据波士顿评分标准将结肠黏膜分为正常黏膜，轻微黏膜病变，中度黏膜病变和重度黏膜病变，分别赋予0、3、6、9分。

1.6.3 Sutherland DAI 评分根据直肠出血、腹泻频率、黏膜表现和医师病情评估4 方面，按照病情严重程度，无症状、轻度、中度和重度分别赋予0、1、2、3分。

1.6.4 组织病理评分从病理组织黏膜固有层中性粒细胞浸润深度分为每个高倍镜下10～50个中性粒细胞为0～3分，大于50个中性粒细胞为6分，黏膜炎症严重并有溃疡为12分。

1.6.5 I-FABP、sRAGE和p-ANCA水平检测治疗前和治疗1月后抽取患者空腹肘静脉血约5 mL室温静置20 min，离心半径15 cm，3000 r/min，离心10 min，分离出血清约3 mL，放置在-80℃冰箱待检测。采用酶联免疫吸附法检测I-FABP、sRAGE 和p-ANCA，试剂盒由上海基免实业有限公司提供；主要步骤：将生物素标记二抗和酶标试剂加入标准品和样品，反应60 min，温度37℃。洗板后再加入显色液AB 反应10 min，反应温度37℃；然后加入终止液，在15 min 内检测吸收密度值；通过Elecsys 软件绘制标准曲线，计算I-FABP、sRAGE和p-ANCA值。

1.7 统计学方法采用SPSS 15.0 和MedCalc 15.0 软件分析数据。计量资料以±s表示，治疗前后比较采用配对t检验，组间比较采用成组t检验，计数资料采用χ2检验，检验水准为α=0.05。

2 结果

2.1 临床疗效治愈、显效、有效、无效及总有效率观察组分别为20 例、23 例、16 例、3 例及95.2%（59/62），对照组分别为10 例、15 例、25 例、12 例及80.6%（50/62），总有效率观察组高于对照组，两组比较差异有统计学意义（χ2=4.854，P＜0.05）。

2.2 临床症状评分治疗后两组患者腹痛、腹泻、血便和里急后重评分均较治疗前降低（P＜0.01），观察组降低更明显（P＜0.01）。见表1。

表1 两组患者治疗前后临床症状评分变化情况（±s） 分

表1 两组患者治疗前后临床症状评分变化情况（±s） 分

注：*表示与治疗前比较，P＜0.01

2.3 肠镜下黏膜评分及Sutherland DAI 评分、组织病理评分治疗后两组患者肠镜下黏膜评分及Sutherland DAI 评分和组织病理评分均较治疗前降低（P＜0.01），观察组降低更明显（P＜0.01）。见表2。

表2 两组患者治疗前后肠镜下黏膜评分及Sutherland DAI评分、组织病理评分（±s） 分

注：*表示与治疗前比较，P＜0.01

2.4 血液黏度变化情况治疗后两组患者全血高、低切黏度，血浆黏度和红细胞压积均较治疗前降低（P＜0.01），观察组降低更明显（P＜0.01）。见表3。

表3 两组患者治疗前后血液黏度的变化（±s）

注：*表示与治疗前比较，P＜0.01

2.5 血清I-FABP、sRAGE 和p-ANCA 水平变化情况治疗后两组患者血清I-FABP、sRAGE和p-ANCA水平均较治疗前降低（P＜0.01），观察组降低更明显（P＜0.01）。见表4。

表4 两组患者治疗前后血清I-FABP、sRAGE和p-ANCA水平变化情况（±s）

表4 两组患者治疗前后血清I-FABP、sRAGE和p-ANCA水平变化情况（±s）

注：*表示与治疗前比较，P＜0.01

3 讨论

溃疡性结肠炎是以结直肠黏膜及黏膜下层病变为主的疾病，主要表现为结直肠黏膜非特异性炎症反应性疾病［11-13］。由于病因不明，缺乏特异性治疗手段，导致病情反复，严重影响患者身心健康。目前西医治疗主要给予对氨基水杨酸、激素和嘌呤类药物。本研究采用美沙拉嗪定向于回肠末端释放，抑制结直肠黏膜释放的前列腺素E2、白三烯等，消除炎症［14-15］，但会反复发作。有研究［16］显示中医药治疗溃疡性结肠炎具有较好疗效，为治疗溃疡性结肠炎提供了治疗思路。本研究结果显示清肠愈疡汤口服及中药灌肠联合美沙拉嗪治疗溃疡性结肠炎疗效优于单纯美沙拉嗪治疗，在改善溃疡性结肠炎症状方面优于美沙拉嗪；观察组肠镜下黏膜评分、Sutherland DAI 评分、组织病理评分降低较单纯美沙拉嗪明显，并且在降低全血黏度方面优于单纯美沙拉嗪，说明清肠愈疡汤方和中药灌肠联合美沙拉嗪能够减轻结直肠黏膜炎症，降低血液黏度，可能与组方中的组成成分有关［17-20］：仙鹤草主要成分为仙鹤草酚，能收敛止血，具有抗炎、降压、降糖、止血镇痛和提高免疫力的作用；炒薏苡仁主要含人体必需氨基酸和矿物质，有抗炎镇痛、调节血脂、降糖和提高免疫力等作用；生黄芪主要成分为皂甙、黄酮等成分，具有补气固表等作用，具有利尿、改善脂肪代谢、保肾、稳定血液流变学、调节心脏功能和提高免疫力作用；秦皮主要成分香豆素和木脂类等成分，具有明显抗感染、抗炎、利尿、提高免疫力和抗氧化的作用；牡丹皮的主要化学成分酚类和酚苷类具有抗感染、抗炎功能，能提高免疫力；地榆主要成分皂甙、黄酮和鞣酸等成分具有凉血、止血和解毒收敛等功效，有抗感染、抗炎消肿、止血、抗氧化和提高免疫力的作用；紫草主要化学成分萘醌类，具有抗病毒、抗炎、提高免疫力，保肝和利尿等作用；赤芍主要为单萜类，能清热凉血和通经消肿，具有抗感染、抗炎、抗氧化及对抗脓毒血症的作用；黄柏具有抗菌、抗病毒、抑制消化道溃疡、抑制免疫细胞反应等作用；白头翁具有抗感染、抗病毒、抗氧化等作用；煨木香主要有调节胃肠道运动、抗炎、抗腹泻、抗消化溃疡及促进胆囊收缩等作用；黄连主要含有黄连素，具有抗感染、抗病毒等作用；生甘草具有抗炎、抑菌等作用。综合本方具有抗感染、抗病毒、抗炎、营养肠道黏膜、提高免疫力、止血和止泻等作用。同时中药灌肠可进一步促进肠道炎症吸收，修复损伤黏膜。

本研究结果显示清肠愈疡汤口服及中药灌肠联合美沙拉嗪较单纯美沙拉嗪能够降低溃疡性结肠炎患者血清I-FABP 水平，促进肠道损伤愈合。I-FABP是FABP的一种，主要表达在肠道黏膜的肠道绒毛，具有较高的特异性，当绒毛受损时绒毛上皮分泌大量I-FABP，并且与肠道黏膜损伤呈正比［21］，说明I-FABP 水平与肠道损伤有密切联系。本研究发现清肠愈疡汤口服及中药灌肠联合美沙拉嗪能降低溃疡性结肠炎患者血清sRAGE 水平。sRAGE 是蛋白质和脂类代谢后非酶类配体的受体，在内皮细胞、单核细胞和神经细胞等普遍表达，最早在糖尿病患者中被发现，后来发现与溃疡性结肠炎联系密切［22］。溃疡性结肠炎患者sRAGE高于健康对照组，活动期患者高于缓解期患者，并认为是评价溃疡性结肠炎严重程度的重要指标，与细胞增殖和炎症具有明显相关性［23］。本研究发现清肠愈疡汤口服及中药灌肠联合美沙拉嗪能降低溃疡性结肠炎患者血清p-ANCA 水平。p-ANCA是溃疡性结肠炎的特异性抗体之一，溃疡性结肠炎患者血清p-ANCA 水平升高［24］。本研究结果表明清肠愈疡汤口服及中药灌肠联合美沙拉嗪能促进溃疡性结肠炎愈合，可能与降低血清I-FABP、sRAGE和p-ANCA水平有关。

总之，清肠愈疡汤口服及中药灌肠联合美沙拉嗪治疗溃疡性结肠炎能促进结肠黏膜损伤愈合，降低血液黏度，其机制可能与降低血清I-FABP、sRAGE和p-ANCA水平有关。