血清CCCK-18 表达对脑梗死患者r-tPA 静脉溶栓后出血转化的风险预测价值分析

刘彩霞

脑梗死是指因脑部血液供应出现障碍,缺血、缺氧导致局限性脑组织缺血性坏死或软化,临床表现为猝然晕倒、半身不遂,严重时发生语言、智力障碍等。出血转化(hemorrhagic transformation,HT)是指在脑梗死发生后由于缺血区血流再灌注致使梗死区继发性出血,也可发生于溶栓、抗凝治疗后,其发病机制多认为是血脑屏障破坏及缺血再灌注损伤［1］。重组组织型纤溶酶原激活剂(recombinant tissue plasminogen activator,r-tPA)静脉溶栓是目前急性脑梗死最有效的治疗方法,但会增加HT 发生风险［2］。血清Caspase 切割的细胞角蛋白18(caspase-cleaved cytokeratin 18,CCCK-18)是细胞角蛋白18(cytokeratin-18,CK-18)被半胱天冬酶在不同位点切割后形成的片段［3］。研究发现,血清CCCK-18 水平升高与高血压、脑出血、阿尔兹海默症关系密切［4,5］,提示CCCK-18 可能作为心脑血管疾病的预后生物标志物。因此,本研究通过探讨血清CCCK-18 对脑梗死r-tPA 静脉溶栓后出血转化的预测价值,以期为临床治疗脑梗死提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2018 年6 月～2019 年6 月于本院行r-tPA 静脉溶栓治疗的93 例脑梗死患者,均符合中国急性缺血性脑卒中诊治指南［6］中的诊断标准,根据是否发生HT 将患者分为HT 组(42 例)及未HT 组(51 例)。HT 组男24 例,女18 例；年龄32～76 岁,平均年龄(62.41±10.32)岁。未HT 组男32 例,女19 例；年龄35～78 岁,平均年龄(61.74±11.26)岁。两组患者的一般资料比较,差异无统计学意义(P＞0.05),具有可比性。纳入标准：①纳入病例均符合全国第四届脑血管会议制定的脑梗死诊断标准,并在发病3 d 内经头颅CT 或磁共振成像(MRI)证实；②年龄≥18 岁；③发病2 周内均进行头部CT 或MRI 复查；④首次头颅影像学检查未发现出血,复查头颅CT 或MRI 时发现有颅内出血。排除标准：①合并严重肝肾功能不全者；②有脑梗死临床症状但影像学检查无脑梗死征象；③未复查者；④有既往脑创伤、脑卒中病史者。所有患者及家属均知晓此次研究并自愿签署知情同意书,本研究获得本院伦理委员会批准同意。

1.2 方法

1.2.1 临床资料收集 患者入院时由专业人员询问并记录一般情况,包括年龄、性别、生活习惯(吸烟史、饮酒史)、既往病史,利用美国国立卫生研究院卒中量表(national institutes of health stroke scale,NIHSS) 对患者溶栓治疗前、溶栓治疗后3 d 神经功能进行评分。

1.2.2 血清学检查 患者入院后取次日清晨空腹静脉血4 ml,2000 r/min 离心10 min 后取上层清液于干净EP 管,利用AU5800 全自动生化分析仪(美国贝克曼库尔特)及配套试剂检测患者TG、TC；利用ELISA 检测血清CCCK-18 水平,人细胞角蛋白18-M30 试剂盒(货号：DA6470214)购自上海一基实业有限公司,操作过程严格按照说明书步骤进行。

1.3 观察指标及判定标准 比较两组的年龄、性别、体质量指数、吸烟史、饮酒史、高血脂症史、糖尿病史、高血压史、TG、TC 水平、血清CCCK-18 水平及NIHSS 评分,并分析脑梗死患者静脉溶栓后发生HT 的危险因素分析。NIHSS 评分越高患者的神经功能缺损越严重。

1.4 统计学方法 采用SPSS22.0 统计学软件进行统计分析。计量资料以均数±标准差()表示,采用t 检验；计数资料以率(%)表示,采用χ2检验；危险因素分析采用Logistic 回归分析。P＜0.05 表示差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者临床资料比较 两组患者年龄、性别、体质量指数、TG 水平及吸烟史、饮酒史、高脂血症史、糖尿病史比例比较,差异无统计学意义(P＞0.05)；HT 组患者TC 水平低于未HT 组、高血压史比例高于未HT 组,差异有统计学意义(P＜0.05)。见表1。

2.2 两组患者血清CCCK-18 水平及NIHSS 评分比较治疗前,HT 组患者血清CCCK-18、NIHSS 评分均明显高于未HT 组,差异有统计学意义(P＜0.05)；治疗后3 d,HT 组患者血清CCCK-18、NIHSS 评分均高于治疗前,未HT 组患者血清CCCK-18、NIHSS 评分均明显低于治疗前,差异有统计学意义(P＜0.05)；且治疗后3 d HT组患者血清、NIHSS 评分均高于未HT 组,差异有统计学意义(P＜0.05)。见表2。

2.3 脑梗死患者静脉溶栓后发生HT 的危险因素分析以脑梗死患者静脉溶栓后是否发生HT 为因变量,以治疗前TC、高血压史、CCCK-18、NIHSS 评分为自变量进行多因素Logistic 回归分析,结果显示有高血压史、治疗前高CCCK-18 水平、治疗前高NIHSS 评分是脑梗死患者静脉溶栓后发生HT 的危险因素(P＜0.05)。见表3。

表1 两组患者临床资料比较［,n,n(%)］

表1 两组患者临床资料比较［,n,n(%)］

注：与未HT 组比较,aP＜0.05

表2 两组患者血清CCCK-18 水平及NIHSS 评分比较()

注：与本组治疗前比较,aP＜0.05；与未HT 组比较,bP＜0.05

表3 脑梗死患者静脉溶栓后发生HT 的危险因素分析

2.4 ROC 曲线分析 ROC 结果显示,治疗前血清CCCK-18 水平、NIHSS 评分预测脑梗死r-tPA 静脉溶栓后HT 的AUC 分别为0.820(95%CI：0.726,0.872)、0.824(95%CI：0.731,0.875),二者联合预测的AUC 为0.902(95%CI：0.821,0.947)。

3 讨论

脑梗死是一种以脑部发生急性缺血为主要征状的脑卒中,该病发病急,病情进展快,患者若未在时间窗(3 h)内得到有效治疗,均会遗留不同程度的残疾,严重时可造成患者死亡,给患者健康造成巨大威胁。目前r-tPA 被认为是治疗脑梗死最有效的药物,该药物通过将酪氨酸残基与纤维蛋白结合,激活纤溶酶原,使其转化为有活性的纤溶酶,起到溶解血栓的作用,使脑部堵塞实现再通,降低患者缺血再灌注损伤等风险,提高治疗安全性［7］。但由于患者病理生理过程的复杂性,若静脉溶栓治疗严重不足时即会发生HT,因此找到能特异性指示病情发展的生物指标具有重要临床意义。

脑梗死患者根据其病情严重程度会造成不同程度的脑损伤,目前诊断静脉溶栓后HT 的方法普遍采用头颅影像学检查,但这种检查方法对专业医师主观经验、判断有很高要求,且不利于对患者神经功能衰退程度评估。NIHSS 评分已被证实是急性脑梗死患者r-tPA静脉溶栓后发生HT 的独立危险因素［8］。本研究结果显示,脑梗死患者r-tPA 静脉溶栓治疗前,HT 组患者血清NIHSS 评分明显高于未HT 组,差异有统计学意义(P＜0.05)；治疗后3 d,HT 组患者NIHSS 评分高于治疗前,未HT 组患者NIHSS 评分明显低于治疗前,差异有统计学意义(P＜0.05)。表明r-tPA 静脉溶栓后发生HT 患者病情加重,神经功能损害程度更甚,而未发生HT 的患者经治疗后,神经功能损伤程度明显降低,提示r-tPA 静脉溶栓治疗可能对治疗前低NIHSS 评分脑梗死患者疗效较好,预后转归情况良好。进一步采用Logistic 多因素回归分析显示,治疗前高NIHSS 评分是影响脑梗死患者溶栓后发生HT 的危险因素(P＜0.05)。ROC 曲线结果显示,治疗前血清CCCK-18、NIHSS 评分可作为预测脑梗死r-tPA静脉溶栓后发生HT的指标,二者联合预测的价值更高。本研究属于单中心、回顾性研究,旨在探讨血清CCCK-18 对脑梗死患者静脉溶栓后HT 风险评估的影响,纳入病例未与健康人群做对比,也未做患者r-tPA 静脉溶栓后30 d 或6 个月预后,因此未来将在此方面作补充,进行多中心、更大样本量的进一步研究。

综上所述,脑梗死r-tPA 静脉溶栓后发生HT 患者血清CCCK-18 水平较高,治疗前高CCCK-18 水平、高NIHSS 评分是脑梗死患者静脉溶栓后发生HT 的危险因素。治疗前血清CCCK-18、NIHSS 评分对HT 有一定的预测价值,二者联合预测效能更高。