血浆同型半胱氨酸与脑小血管病的关系研究

丁红梅 耿德勤

脑小血管病(cerebral small vessel disease,CSVD)是指多种病因引起的脑白质和灰质的缺血或出血性损害,主要是颅内小动脉、微动脉、毛细血管、微静脉和小静脉的病变引起的临床综合征［1］。因CSVD 临床症状的多变性,并且缺乏特异性,其诊断主要依赖于神经影像学上表现,可有腔隙性脑梗死(LI)、脑白质病变(WML)、脑微出血、血管周围间隙扩大和脑萎缩等表现。据统计,全球 CSVD 约占缺血性卒中的 1/4,而我国CSVD 约占缺血性卒中的50%,尤其老年人中CSVD检出率极高。CSVD 不仅能增加患者患有其他类型卒中的风险,更是认知功能下降、情感障碍、步态异常等临床症状出现的重要危险因素［2］。据调查发现,约有45%的痴呆是由CSVD 引起,严重影响患者的生活质量和社会功能,给家庭和社会带来沉重的负担。同型半胱氨酸(homocysteine,Hcy)是一种含硫氨基酸,是蛋氨酸代谢过程中的重要产物,正常人体内的Hcy 水平偏低［3］。近年来研究发现,Hcy 作为血管事件的独立危险因素,尤其是缺血性卒中,大部分研究提示高Hcy 是脑梗死的危险因素［4,5］。本研究选取了本院收治的139 例CSVD 患者,进一步研究血浆Hcy 水平异常与CSVD 之间的关系,为临床提供诊治和预防的依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2018 年7 月～2019 年7 月本院收治的139 例CVSD 患者作为CVSD 组。其中男73 例,女66 例；年龄38～88 岁,平均年龄(68.07±10.03)岁；合并高血压患者121 例,合并冠心病患者95 例。选取同期健康体检正常者150 例作为对照组。

1.2 影像学诊断标准 CVSD 患者头颅磁共振成像(MRI)检查符合下列标准之一：LI：MRI 表现为直径在3～20 mm 范围内的T1 加权像(T1WI)呈低信号、T2 加权像(T2WI)呈高信号、液体衰减反转恢复(FLAIR)呈低信号、周围环以高信号带的病灶,位于大脑皮层下、基底节区、丘脑、脑干或小脑部位；WMH：MRI 表现为大小不等的T1WI 呈等或低信号,T2WI 和FLAIR 呈高信号的病灶,一般位于脑深部白质及侧脑室周围。

1.3 排除标准 ①LI 由心源性和大动脉粥样硬化性引起的患者；②WML 由自身免疫性、炎症性疾病、多发性硬化、肿瘤等疾病引起的患者；③严重心脏、肝脏、肾脏功能不全的患者；④近期服用过维生素制剂等影响血浆 Hcy 水平的服药者；⑤不能检查MRI 的患者。

1.4 方法

1.4.1 一般资料的采集 收集两组研究对象的基本情况：性别、年龄、身高、体重、吸烟史、饮酒史、既往心脑血管病史、高血压病、糖尿病、脂代谢紊乱等。

1.4.2 生化指标的检测 两组研究对象于采血前一晚低脂饮食,第2 天清晨空腹时采取肘静脉血 5 ml 分离血清,采用全自动生化分析仪检测血糖(GLU)、总胆固醇(CHOL)、甘油三脂(TG)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、尿酸(UA)等生化指标。肾小球滤过率(eGFR)采用MDRD 法计算。

1.4.3 Hcy 检测 两组研究对象于早晨空腹抽静脉血5 ml,在60 mim 内离心,在4℃环境下,3000 r/min离心10 min 后分离血清。样本于本院检验科检测,采用由深圳奥萨制药有限公司提供的Hcy 专用试剂盒。Hcy 正常值为0～10 μmol/L,血清Hcy 水平＞10 μmol/L则诊断为高同型半胱氨酸血症(hyperhomocysteinemia,HHcy)。

1.5 统计学方法 采用SPSS19.0 统计学软件处理数据。计量资料以均数±标准差()表示,采用t检验；计数资料以率(%)表示,采用χ2检验；危险因素分析采用Logistic 回归分析。P＜0.05 表示差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 两组研究对象的一般资料比较 CSVD 组男性占比52.52%、高血压占比87.05%、年龄(72.38±8.47)岁、Hcy(21.14±7.52)μmol/L 均高于对照组的40.67%、0、(68.08±8.64)岁、(8.85±1.15)μmol/L,差异具有统计学意义 (P＜0.05)。两组研究对象的收缩压、舒张压、血小板、CHOL、LDL-C、HDL-C、TG、GLU、UA、eGFR比较,差异无统计学意义(P＞0.05)。见表1。

2.2 CSVD 的Logistic 多因素回归分析 Logistic 多因素回归分析显示,男性、年龄、高血压、Hcy 是CSVD的独立危险因素(OR=4.17、1.07、5.27、1.14,P＜0.05)。见表2。

表1 两组研究对象的一般资料比较［n(%),］

表1 两组研究对象的一般资料比较［n(%),］

注：与对照组比较,aP＜0.05；1 mm Hg=0.133 kPa

表2 CSVD 的Logistic 多因素回归分析

3 讨论

CSVD 是一种隐匿性脑血管病,其发生病理变化的血管是直径30～300 μm 的动脉,即脑小血管,包括供应灰质核团及脑深部白质的小动脉和脑干穿支的小动脉。这类小动脉的管壁主要是由内皮细胞及少量平滑肌细胞组成,并与星型胶质细胞突触直接接触,这类小动脉一般无侧支吻合［6,7］。CSVD 起病隐匿,疾病初期临床表现多变及轻微,多不能引起患者及家属的重视,其诊断主要依靠影像学上的改变,包括LI、VMH 等。

CSVD 中的LI 主要由脑小动脉闭塞引起,随着时间的延长可转变为血管源性的腔隙或者缺血性白质高信号,LI 的存在说明较严重的脑卒中风险增加。目前已知血脂异常,尤其是LDL-C 升高被认为是大动脉粥样硬化的主要危险因素之一［8］。有研究发现LI 与动脉粥样硬化联系密切［9］。但本研究发现两组研究对象的CHOL、LDL-C、HDL-C、TG 比较,差异无统计学意义(P＞0.05)。分析其原因可能与患者二级预防意识增强,长期服用他汀类调脂药物相关；也可能由于脂代谢紊乱主要导致大动脉粥样硬化,而在小动脉的敏感性较低有关。

CSVD 的发病危险因素包括高龄、高血压、糖尿病及HHcy 等,其中HHcy 目前被认为是认知功能损害的重要的独立危险因素之一［10,11］。Hcy 水平受年龄、营养状态、遗传、肾功能等影响。有研究显示［12,13］Hcy 与年龄明显相关,即年龄越大Hcy 越高；并且性别上Hcy 水平也有差异,在男性体内Hcy 水平明显高于女性。这与本研究结果相一致。有研究显示相比其他类型的脑卒中,Hcy 与 CSVD 的相关性更强［14］。有研究证实,LI 与增加的总 Hcy 水平独立相关［15］。2011 年的 SMART-MA 研究发现 Hcy 水平与白质病变的体积有关［16］。WMH 合并 LI 的患者中 Hcy 水平更高［17］。这与本研究结果显示相一致,由表1 可知CSVD 组患者的年龄及Hcy 水平高于对照组,差异具有统计学意义(P＜0.05),亦说明Hcy 水平的高低与CSVD 患者影像学上病灶的严重程度有关。并且本研究发现,Hcy 水平的高低与CSVD 的发生有关。但目前HHcy 导致心脑血管病的发病机制尚不清楚［18］。有研究认为,Hcy程度增加,会使代谢过程中S-腺苷甲硫氨酸和S-腺苷同型半胱氨酸的比例降低,影响 DNA 的低甲基化,这种情况会阻止细胞周期G1/S 期的转换,抑制血管内皮细胞生长,导致内皮细胞功能障碍［19］。

食用过多脂类、醇类而少蔬菜、水果饮食不仅引起血脂异常,也引起Hcy 水平增高。所以在治疗上合理的膳食结构是预防CSVD 的基础。有研究表明,补充体内维生素B 及叶酸,定期检测血清Hcy 水平,是有效预防CSVD 的主要措施,能够有效延缓病情［20］。本研究发现Hcy 水平的高低与CSVD 的发生有关,所以建议患者在合理饮食的基础上,及时补充叶酸及维生素B 来降低体内的Hcy 水平预防CSVD 的发生,并同时定期监测患者Hcy 水平以便于观察治疗效果。

综上所述,HHcy 是CSVD 的独立危险因素。在临床上应该重视HHcy 的危害,本文提醒临床一线医生对于CSVD 患者的预防治疗时要同时考虑有HHcy 存在的可能并及时治疗。