阿替普酶在ACI治疗中对血清氧化应激血管内皮功能和脑神经功能的影响

寇新慧，吴瑞鹏，陈 淼，闫立华，王芳磊

(1.河西学院附属张掖人民医院神经内科，甘肃 张掖 734000 2.甘肃省人民医院神经内科，甘肃 兰州 730000 3.宁夏回族自治区第三人民医院急诊科，宁夏 银川 750021)

急性脑梗死(Acute cerebral infarction,ACI)为临床常见急危重症，可引起神经功能损害，患者可见不同程度胃肠道反应和头晕、头痛、言语及肢体功能障碍，严重者可死亡。在ACI发病期间，机体会产生大量自由基和过氧化脂质，血管内皮功能也会受到损害，脑细胞结构破坏加剧，加重患者脑损伤，导致神经功能损伤程度加深[1]。故而对于ACI患者，需尽快疏通梗死部位，促进脑部血供恢复，改善脑血流。急性缺血性脑卒中诊治指南中指出，ACI患者宜尽早行溶栓治疗[2]。阿替普酶为血栓溶解药物，在ACI患者中应用较广，本次研究选取我院160例ACI患者，探讨阿替普酶在ACI治疗中对血清氧化应激、血管内皮功能和脑神经功能的影响。

1 资料与方法

1.1一般资料：选择2018年9月至2020年9月本院收治的160例ACI患者为研究对象，纳入标准：①符合急性缺血性脑卒中诊治指南[3]诊断标准，患者出现单侧肢体无力或麻木、说话不清、眩晕伴呕吐、意识障碍或抽搐等症状，经头颅CT或MRI确诊为ACI；②发病时间<4.5h；③患者家属知情同意。排除标准：①本次治疗前2个月内进行降脂药治疗；②合并肝、肾功能异常；③造血系统疾病；④合并急性冠脉综合征、周围血管疾病、关节炎；⑤近期严重感染；⑥精神疾病史；⑦自身免疫系统疾病；⑧治疗依从性差。根据简单随机分组法分为观察组和对照组，每组80例。两组基线资料比较无显著差异(P>0.05)，见表1。

表1 两组性别年龄发病时间等基线资料比较

1.2方法：两组患者均根据其基础疾病给予降血压、控制血糖等常规治疗。对照组给予阿司匹林(拜耳医药保健有限公司生产，国药准字J20130078)口服，100mg/次，3次/d，连续治疗1周后将剂量调整为100mg/次，1次/d；氯吡格雷(赛诺菲制药有限公司生产，国药准字J20130083)口服，75mg/次，1次/d，治疗2周。观察组在此基础上给予阿替普酶(德国勃林格膜格翰药业有限公司生产，S20160055)静脉注射，0.9mg/kg，单次使用剂量不超过90mg，其应用时间与氯吡格雷等抗凝药物需间隔24h。

1.3观察指标：①分别于治疗前后晨起采集患者静脉血5mL，离心后提取上清液，分别采用硫代巴比妥酸法、酶联免疫吸附法检测血清丙二醛(MDA)、超氧化物歧化酶(SOD)水平。②采用酶联免疫吸附法、放射免疫法检测血管内皮生长因子(VEGF)、内皮素(ET-1)水平。③采用美国国立卫生院卒中量表(NIHSS)、改良Rankin's量表(mRS)评分评价神经功能缺损程度，NIHSS分值越高、mRS分值越低，表示脑神经缺损程度越重。

1.4疗效评估：基本治愈、显效、好转、无效分别为NIHSS评分下降>90%、下降为46%～90%、下降为18%～45%、下降<18%。

2 结 果

2.1临床疗效比较：观察组疗效总有效率高于对照组(P<0.05)。见表2。

表2 临床疗效比较n(%)

2.2氧化应激指标比较：治疗前，两组MDA、SOD水平比较均无显著差异(P>0.05)；治疗后，两组SOD水平均升高(P<0.05)，MDA水平均下降(P<0.05)，且观察组治疗前后SOD水平差值和MDA水平差值均大于对照组(P<0.05)。见表3。

表3 氧化应激指标比较

2.3血管内皮功能指标比较：治疗前，两组VEGF、ET-1水平比较均无显著差异(P>0.05)；治疗后，两组VEGF水平均升高(P<0.05)，ET-1水平均下降(P<0.05)，且观察组治疗前后VEGF水平差值及ET-1水平差值均大于对照组(P<0.05)。见表4。

表4 血管内皮功能指标比较

2.4脑神经功能指标比较：治疗前，两组NIHSS、mRS评分无显著差异(P>0.05)；治疗后，两组mRS评分均升高(P<0.05)，NIHSS评分均下降(P<0.05)，且观察组治疗前后NIHSS评分差值及mRS评分差值均大于对照组(P<0.05)。见表5。

表5 脑神经功能指标比较分)

2.5不良反应比较：两组治疗期间均未见肝肾功能损伤、颅内出血、消化道出血等严重不良反应，观察组总不良反应发生率为8.75%(7/80)，对照组总不良反应发生率为6.25%(5/80)。两组比较无显著差异(χ2=0.360，P>0.05)。

3 讨 论

ACI具有高发病率、高致残率和高致死率特点，其发病率在所有脑卒中中所占比例约为80%，死亡率在5%以上，且多数患者治疗后均存在不同程度功能障碍，是危害我国居民健康的重大疾病[4]。静脉溶栓治疗为当前临床治疗ACI的首选方案，能够明显改善梗死部位血供，缓解缺血缺氧。而在溶栓药物选择上，阿替普酶为多个脑卒中治疗指南推荐的ACI治疗有效药，且获得了我国食品药品监督管理局的批准，用于临床上ACI治疗。阿替普酶为选择性纤维蛋白溶解剂，其可和血栓表面纤维蛋白结合，形成的复合物对纤溶酶具有高度亲和性，能够对血栓产生溶栓作用，以改善脑部血流，恢复血流灌注，减轻脑组织损伤程度[5]。同时，阿替普酶溶栓具有针对性，并不会导致全身性纤溶，不良反应较少。本次研究采用阿替普酶治疗ACI患者，结果显示观察组疗效对比对照组更佳，与董亚茹等[6]研究结果相符，提示阿替普酶治疗ACI效果显著。

脑缺血发生后，神经细胞能量被过度消耗，有大量自由基和过氧化脂质生成，体内氧化平衡被打破，抗氧化能力减弱而倾向于氧化作用，加重神经细胞和相关组织损伤，且受损时间持续较长，发生神经功能损伤表现。不饱和脂肪酸经过氧化作用会转化分解为MDA，其可造成细胞变性及坏死，因此MDA水平变化与脂质过氧化程度存在明显相关性，其可反映体内氧化应激严重程度[7]。SOD属于酶类抗氧化物，可以有效清除个体新陈代谢过程中所产生的有害物质，抗氧化效果显著，SOD水平越高代表抗氧化能力越强，对自由基清除作用越好。本次结果显示，观察组治疗后MDA水平低于对照组(P<0.05)，SOD水平高于对照组(P<0.05)，提示阿替普酶治疗能显著减轻ACI患者氧化应激反应，保护脑组织。施学松[8]研究也显示，阿替普酶可以降低MDA等氧化应激相关因子水平。分析原因，阿替普酶能够选择性对纤溶酶原进行转化，将其转化成纤溶酶、赖氨酸残基，这些物质和纤维蛋白结合后，可对纤溶系统产生影响，降低血液粘度，抑制血小板聚集，改善微循环，促使缺血半暗带细胞功能逐渐恢复，减轻神经细胞能量损耗，抑制氧化应激[9]。

血管内皮功能改变在血栓栓塞性疾病发病过程中起到了重要作用，绝大多数血栓形成均与血管内皮功能受损有关，包括ACI。VEGF为内分泌性糖蛋白，可促进内皮细胞有丝分裂，并延长内皮细胞寿命，此外，VEGF也是重要促血管生长因子，可调节血管通透性和促进血管新生。ET-1是由多个氨基酸组成的生物活性多肽，可强烈收缩血管，提高全身血压，参与了多种心脑血管疾病的发生。研究表明，ACI患者VEGF、ET-1均呈异常表达，前者异常下降，后者明显降低[10]。本次结果中，观察组治疗后VEGF水平高于对照组(P<0.05)，ET-1水平低于对照组(P<0.05)，表明阿替普酶对血管内皮起到一定保护作用，能够改善血管内皮功能损伤。朱云波等[11]研究指出，阿替普酶能够较好保护毛细血管内皮细胞结构，维持其紧密连接性，显著缓解脑梗死大鼠梗死区毛细血管内皮肿胀，而这种作用机理可能与阿替普酶能减轻脑缺血对闭合蛋白的损伤有关。在脑神经功能方面，观察组治疗后NIHSS评分低于对照组(P<0.05)，mRS评分高于对照组(P<0.05)，提示阿替普酶治疗ACI患者可以明显改善其脑神经功能，这可能与阿替普酶改善微循环、保护神经细胞、减轻氧化应激反应、保护血管内皮功能等有关。两组不良反应对比差异不显著，表示阿替普酶治疗安全性较好。

综上所述，对ACI患者采用阿替普酶治疗，可以显著减轻氧化应激反应，减少血管内皮损伤，促使血管内皮功能恢复，在改善脑神经功能方面效果显著。