甲状腺功能正常的绝经后T2DM患者腰椎及髋部骨密度与促甲状腺素的关系研究

张苏皖，戴 武，叶 军，章 容，曹永红

(安徽医科大学附属合肥医院/安徽省合肥市第二人民医院内分泌科, 安徽 合肥 230011)

骨质疏松(osteporsis，OP)是骨量减少、骨微结构破坏、骨强度下降、骨脆性增高且易发生骨折的全身性疾病。绝经女性受内分泌激素改变影响，OP发病率较高[1]。另外，既往研究指出[2]，2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)患者OP发生风险显著高于健康人群。而受非传染性慢性疾病的流行及我国人口老龄化影响，T2DM发病率呈上升趋势，临床收治的T2DM合并OP绝经女性日益增多。如何预防T2DM绝经女性发生OP也是临床医师关注的重点。国内外多个研究指出[3,4]，甲状腺功能、糖脂代谢异常与OP密切相关，其中促甲状腺激素(thyroid stimulating hormone，TSH)与骨代谢异常、骨密度下降的关系倍受关注。甲状腺功能异常的TSH水平与骨密度的关系已有较多研究，但当前对于甲状腺功能正常的TSH水平与OP相关指标的研究较少，且对于TSH水平与OP之间是否有关联争议较大。为此，选取我院内分泌科收治的绝经女性作为研究对象，探讨甲状腺功能正常的T2DM绝经女性血清TSH水平与腰椎、髋部骨密度的相关性，以期为临床预防OP提供科学依据。

1 资料与方法

1.1一般资料:回顾性的选取2018年5月至2019年5月我院内分泌科收治的82例绝经女性作为研究对象。纳入标准：①甲状腺功能正常，即TSH 0.56～5.91μIU/mL、游离三碘甲状腺原氨酸(free triiodothyronine，FT3)2.14～4.21pg/mL、游离甲状腺素(free thyroxine，FT4)0.59～1.25ng/dL；②均为T2DM，即糖尿病症状加任意时间血浆葡萄糖≥11.1mmoL/L，或 空腹血糖(fasting blood glucose，FPG)≥7. 0 mmoL/L，或 OGTT 2hPG≥11. 1 mmoL/L；③绝经时间≥1年；④临床资料完整，且患者均知情，并自愿参与研究；⑤均行X线骨密度检查。排除标准：①合并感染、肿瘤、严重慢性疾病；②合并TIDM；③既往甲状腺病史；④合并骨折，或骨科其他疾病；⑤药物、激素依赖史。患者年龄44～83岁，T2DM病程0.5～28年，体质量指数(body mass index，BMI)16.85～33.20kg/m2。以TSH中位数为分组依据，TSH<2.59μIU/mL记为低TSH组，TSH≥2.59μIU/mL记为高TSH组，均41例。入试者均知情并签署知情同意书，且获得医学伦理委员会审批。

1.2方 法

1.2.1生化指标检测方法:采集受试者空腹静脉血并测定生化指标、甲状腺功能及骨代谢指标。采用日本日立7600型自动生化分析仪检测总胆固醇(total cholesterol，TC)、高密度脂蛋白胆固醇(high density lipoprotein-cholesterol，HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(low density lipoprotein- cholesterol，LDL-C)；FBG采用己糖激酶法；糖化血红蛋白(glycated hemoglobin A1c，HbA1c)采用高效液相层析法。FT3、FT4、TSH采用电化学发光法。骨代谢指标：血钙、血磷采用比色法检测，碱性磷酸酶(alkaline phosphatase，ALP)、总Ⅰ型胶原氨基酸延长肽(procollagen type I Nterminal propeptide，PINP)采用酶联免疫法(enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA)检测，β-胶原特殊序列(β-carboxy-terminal collagen crosslinks，β-CTx)采用化学发光法(electrochemi luminescence immunoassay，ECLIA)检测。

1.2.2骨密度:所有患者均行全身型双能X线骨密度仪(GE lunar)骨密度吸收法检测骨密度值，包括腰椎及髋部骨密度，仪器自行定位、测量并处理数据。

2 结 果

2.1一般资料:两组患者一般资料比较，两组患者在年龄、T2DM病程、BMI及糖脂代谢指标FBG、HbA1c、TC、HDL-C、LDL-C上比较均无显著差异(P>0.05)。低TSH组TSH水平为(1.72±0.51)μIU/mL，显著低于高TSH组的(3.47±0.70)μIU/mL(P<0.05)。详见表1。

表1 两组患者一般资料比较

2.2骨代谢指标:两组患者骨代谢指标比较，血钙、血磷及ALP水平均无显著差异(P>0.05)，但低TSH组PINP及β-CTx水平均显著高于高TSH组(P<0.05)。详见表2。

表2 两组患者骨代谢指标比较

2.3骨密度:两组患者骨密度比较，低TSH组腰椎骨密度、髋部骨密度T值均显著低于高TSH组(P<0.05)。详见表3。

表3 两组患者骨密度T值比较

2.4TSH与骨代谢指标及骨密度的相关性分析:pearson分析结果显示，TSH与PINP、β-CTx均呈负相关，r分别为-0.294(P=0.007)、-0.264(P=0.017)；TSH与腰椎骨密度、髋部骨密度T值均呈正相关，r分别为0.617(P=0.001)、0.410(P=0.001)。

3 讨 论

OP可发生于各个年龄段，但常见于男性55岁后、女性绝经期后，以60岁以上人群发病率显著增高，以女性尤为突出。OP早期无疼痛、畸形等体征，但随着骨量持续流失、骨微结构不断被破坏，会发生骨质疏松性骨折等不良后果，OP也是老年人致残、致死的主要原因之一[5]。既往研究显示[6,7]，甲状腺功能亢进(甲亢)、甲状腺功能减退(甲减)及T2DM与骨代谢、骨密度改变密切相关。也有学者发现[8]，在亚临床甲状腺功能减退症(亚甲减)、亚临床甲状腺功能亢进(亚甲亢)的患者中存在骨代谢异常、骨吸收增加、骨量丢失。总体而言，在甲状腺功能异常或轻微异常患者中，均显示TSH的异常升高或下降可能是骨密度下降的因素之一。但对于甲状腺功能正常的T2DM绝经女性而言，TSH水平是否与骨密度下降相关则争议较多。这与T2DM绝经女性这一特殊群体相关。

T2DM与绝经女性骨代谢、骨密度均会发生改变。T2DM属糖脂代谢异常疾病，同样可发生于任何年龄段，但以40岁以上人群为多见。对于T2DM患者会发生骨密度下降，主要有以下几点：①炎症反应。长期高血糖水平会导致白细胞介素-1、白细胞介素-6、肿瘤坏死因子-α分泌过多而增加破骨细胞活性，最终成骨作用降低、骨吸收增加；②胰岛素。胰岛素分泌不足会引发骨骼胶原、糖类及蛋白减少，也会使得机体对维生素D的利用下降，最终导致骨量丢失。③其他因素[9]。为T2DM所引发的微血管病变及胃肠道功能紊乱，前者会影响骨的血管分布而对骨重建产生不良影响，后者则导致人体摄取骨骼所需成分减少。因此，T2DM患者OP发病率较高。而绝经期女性骨密度下降，主要是性激素分泌水平及数量改变，如雌激素受体(estrogen receptor，ER)可调节1,25-(OH)2D3而降低成骨细胞活性，孕激素可作用于破骨细胞而促进骨吸收。既往研究探究甲状腺功能正常的T2DM绝经女性TSH水平与骨密度的相关性，多未对糖脂代谢、T2DM病程等因素加以控制。本研究的两组T2DM绝经女性在年龄、T2DM病程、BMI一般资料及糖脂代谢指标均无显著差异。可更好的观察TSH水平是否会影响骨代谢、骨密度。结果显示，尽管低TSH组与高TSH组在血钙、血磷及ALP等骨代谢指标上并无显著差异，但低TSH组在骨形成标志物PINP和骨吸收标志物β-CTx上显著升高，PINP、β-CTx异常升高则提示患者高转换OP风险高[10]。直接就两组患者腰椎、髋部骨密度T值比较，低TSH组腰椎骨密度、髋部骨密度T值显著低于高TSH组。骨密度T值是人体测量骨密度减去骨峰值，是临床常用于评价骨密度状况的指标。T值处于1～-1为骨密度正常，-1～-2.5意味着存在骨量丢失，而T值<-2.5则提示OP。高TSH组腰椎骨密度T值均值为-0.55g/cm2、髋部骨密度T值均值为-0.30g/cm2，高TSH组腰椎、髋部骨密度维持在正常范围内；但低TSH组腰椎骨密度T值均值为-2.91g/cm2、髋部骨密度T值均值为-1.54g/cm2，低TSH组腰椎、髋部存在骨量丢失，且腰椎骨量丢失更为严重。结合Pearson分析来看，在甲状腺功能正常的T2DM绝经女性患者中，TSH水平与腰椎、髋部骨密度下降相关，且TSH水平越低，腰椎、髋部骨密度越低。也就是TSH有独立于甲状腺功能对骨代谢的影响，且这种影响对于腰椎骨密度更大。对于腰椎骨密度变化较髋部骨密度变化更为明显，可能是因为髋部是人体负重、行走等运动量较大的部位，而腰椎松质骨含量更多、代谢更快，因此骨丢失发生更早、更快。而对于低水平TSH与骨密度下降的关系可能为，低水平的TSH会导致性激素分泌紊乱而影响骨代谢，低水平的TSH也会刺激下丘脑引发高泌乳素而导致骨量丢失，此外，TSH可形成复合物而激活促甲状腺激素受体(the thyrotropin receptor，TSHR)后者通过JNK/C-jun、NF-κB信号通路抑制破骨细胞形成和存活[11]。且动物试验也证实，TSH对骨转换可不受甲状腺激素的影响。但是关于TSH对T2DM绝经女性骨代谢的作用机制还需要研究者的探讨。

本研究尝试分析甲状腺功能正常的绝经T2DM女性TSH水平与腰椎、髋部骨密度的相关性，以期临床更好的预防OP。结果显示，在甲状腺功能正常的绝经T2DM女性，TSH水平与骨代谢指标PINP及β-CTx呈负相关，而与腰椎骨密度、髋部骨密度T值呈正相关，提示，对于甲状腺功能正常但TSH水平越低的绝经T2DM女性应当更加重视OP的发生。对于同样甲状腺功能正常的育龄期女性而言，TSH水平与腰椎、髋部骨密度之间是否也具有类型的结论，则需要后续工作者的研究。本研究选择样本较少，且是对腰椎、髋部整体骨密度进行研究，对于股骨颈、股骨三角等具体部位的骨密度并未做详细研究，这些都有待于大样本、多中心研究。