利多卡因治疗早产儿惊厥的1例报道并文献复习*

刘丽梅，黄 志，李云送，吴文杰

(1.重庆佑佑宝贝妇儿医院药剂科 401147；2.厦门大学附属妇女儿童医院药剂科，厦门 361003；3.重庆佑佑宝贝妇儿医院神经内科 401147；4.重庆佑佑宝贝妇儿医院儿内科 401147)

新生儿惊厥是中枢神经系统功能失调的常见表现，能够导致发育迟缓、智力障碍、脑性瘫痪等严重的神经系统后遗症，甚至死亡[1]。足月儿惊厥发生率为1.5‰～3.5‰，早产儿为1%～13%[2]，早产儿惊厥发生风险高于足月儿，且死亡率约为足月儿的2倍[3]。因此，快速有效地控制惊厥对保护新生儿脑组织至关重要[4-5]。本文通过1例持续静脉泵入利多卡因治疗早产儿惊厥的案例，总结新生儿惊厥的病因，分析利多卡因治疗新生儿惊厥的机制、用药剂量、疗程及疗效，以期为临床用药提供参考。

1 临床资料

患儿，男，出生后30 min以“气促伴反应欠佳30 min”入院。孕1产1，胎龄26周+0 d，于2020年10月9日于厦门大学附属妇女儿童医院顺利分娩，出生体重850 g，无胎儿宫内窘迫史，胎膜早破5 h，羊水清，胎盘早剥、脐带未见异常，出生后Apgar评分为8分。产妇孕期因宫颈功能不全行子宫颈环扎，有甲状腺功能减退症、原发性膜性肾病病史，外院给予口服左甲状腺素钠片(75 μg，每天1次)、甲泼尼龙片(32 mg，每天1次)、瑞巴派特胶囊(0.1 g，每天3次)、依折麦布片(10 mg，每天1次)治疗。产前使用1剂倍他米松(12 mg)。查体：体温36.8 ℃，脉搏130次/分钟，心率64次/分钟；神志清楚，反应欠佳，前囟平软； 肤色红润，呼吸急促，可见轻度吸气性三凹征，双肺呼吸音粗，可闻及痰鸣音；心音有力，心律齐，无杂音；四肢肌张力减弱，拥抱反射不能引出。实验室检查：血气分析pH 7.257，动脉血二氧化碳分压(PaCO2)54.4 mm Hg，动脉血氧分压(PaO2)82.8 mm Hg，细胞外液剩余碱(BEecf)-3.43 mmol/L，碳酸氢根离子(HCO3-)23.7 mmol/L，血糖5.4 mmol/l。血培养：大肠埃希菌(报阳时间7小时57分)；细菌培养(产妇宫颈分泌物)：大肠埃希菌大量纯，超广谱β-内酰胺酶阳性；脑脊液检查：脑脊液微量总蛋白(M-TP)3 868.9 mg/L，脑脊液常规检查(CSF-RT)黄色、透明，潘氏球蛋白定性试阳性(2+)，有核细胞计数 263×106/L。脑脊液氯(Cl)、M-TP、葡萄糖(Glu)检测：Cl 119.7 mmol/L，M-TP 3 868.90 mg/L，Glu 1.99 mmol/L；电解质：钾离子4.82 mmol/L，钙离子1.31 mmol/L，镁离子0.48 mmol/L。诊断：(1)新生儿呼吸窘迫综合征；(2)新生儿肺炎；(3)新生儿呼吸性酸中毒；(4)超低出生体重儿；(5)早产儿；(6)新生儿败血症；(7)新生儿电解质紊乱；(8)新生儿化脓性脑膜炎。

截至2020年10月25日，患儿因生后出现气促，先后给予气管插管；常频机械通气、无创辅助呼吸支持；注射用哌拉西林他唑巴坦(0.076 g，每8小时1次)、注射用美罗培南(0.035 g，每8小时1次)+注射用万古霉素抗感染(13.5 mg，每12小时1次)；枸橼酸咖啡因注射液兴奋呼吸中枢(5 mg，每天1次)；去乙酰毛花苷注射液强心(0.008 mg，每天1次)；肝素钠注射液抗凝(10 U，每6小时1次)；补充电解质等治疗。2020年10月25日下午5：00左右，患儿第1次出现抽搐，表现为四肢不自主抖动，口吐白沫，口唇无青紫，伴有血氧饱和度下降至85%左右，持续10余秒，给予苯巴比妥钠10 mg/kg静脉推注后缓解，血氧饱和度恢复正常。40 min后，患儿再次出现抽搐，表现为四肢对称性、单调、刻板抖动，伴有血氧饱和度下降至70%左右，再次给予苯巴比妥钠10 mg/kg镇静后无明显改善，改用咪达唑仑相继给予0.12、0.15 mg/kg静脉推注镇静，患儿仍有间断抽搐，持续数秒至数十秒不等，效果欠佳。完善电解质检查：钙离子1.31 mmol/L、镁离子0.48 mmol/L，提示存在新生儿低镁、低钙血症。给予静脉补钙、补镁治疗后，患儿仍反复抽搐伴血氧下降，较前无好转。临床药师建议在静脉补钙、补镁及抗感染的同时，加用利多卡因抗惊厥处理(2 mg/kg负荷量，3 mg·kg-1·h-1持续静脉滴注，然后根据患儿神经系统症状体征逐步减量)。2 h左右抽搐次数减少，抽搐持续时间缩短，每次持续10 s左右；4 h后，患儿未再发生抽搐。2020年10月26日完善彩超检查提示：(1)双侧脑室内絮状回声；(2)脑外间隙透声差，考虑感染可能；(3)脑成熟度差；(4)双侧枕叶及侧脑室外侧白质回声增强。2020年10月27日考虑患儿呼吸较前明显平稳，炎性指标明显下降，未再出现抽搐，故停用利多卡因，总使用时长36 h。

2 讨 论

2.1 新生儿惊厥的定义、病因和治疗的必要性

新生儿惊厥是指出生后 28 d内(足月儿)或纠正胎龄44周内(早产儿)出现一种刻板的、阵发性发作的、引起神经功能改变的表现，伴或不伴异常同步大脑皮质放电[6]。其危险因素包括产前孕母因素、产时因素及新生儿因素，如孕龄超过40岁，妊娠期糖尿病、 胎盘早剥，胎儿窘迫、男性、低出生体重儿等[7]。主要病因依然是围生期缺血缺氧、脑膜炎、颅内出血、败血症、先天性脑发育不全，而低血钙或低血镁是少见的原因[8-9]。本案例中患儿惊厥发作的高危因素分析如下：患儿男性、超低出生体重儿、胎盘早剥、胎膜早破5 h，依据患儿临床表现、炎性指标、血培养、脑脊液培养、电解质和血气分析结果诊断为新生儿败血症、新生儿呼吸性酸中毒、新生儿化脓性脑膜炎及低钙低镁血症。因此，考虑该患儿发生惊厥的主要原因可能与感染和内环境紊乱有关。

有研究报道，新生儿惊厥与脑瘫的发生、认知和发育延迟及以后惊厥再发作的可能有关[10-11]。惊厥发作时，脑组织的糖消耗快，乳酸水平显著上升，可引起比较明显的呼吸和血流动力学异常，加重脑损伤[7]。因此，对新生儿进行积极的抗惊厥治疗是非常重要的。本案例中抗惊厥治疗包括积极的针对病因的抗感染及控制惊厥的对症治疗，在苯巴比妥和米达唑仑治疗效果欠佳的情况下，使用了利多卡因治疗。查阅文献发现，利多卡因用于治疗对其他抗惊厥药物难治性的新生儿惊厥发作有效且安全性可靠[12]。本例患儿在使用期间效果明显，症状快速得到控制。

2.2 利多卡因治疗新生儿惊厥的作用机制

利多卡因是可卡因的胺衍生物，在儿科中通常用作局部麻醉和Ⅰb类抗心律失常，其性质稳定，组织穿透力强，能通过血脑屏障，起效快，具有明显的中枢镇静作用，同时伴有降低颅内压作用。目前，利多卡因抗惊厥的机制未完全明确。有研究发现，利多卡因能明显减轻大鼠蛛网膜下腔出血后迟发性的脑血管痉挛，减少海马CA1区神经细胞凋亡，对缺血缺氧的神经细胞有保护作用[13]。大脑皮层对利多卡因敏感度强，异常放电引起的癫痫持续状态的抽搐发作能够被其迅速缓解，而意识水平无下降，生命体征也无明显影响。

2.3 利多卡因治疗新生儿惊厥的使用剂量及疗程

利多卡因在欧洲应用较为广泛，但是作为抗癫痫药物在英国和美国没有得到广泛应用。有研究建议新生儿惊厥使用利多卡因治疗[7，14]，方法如下：首次剂量为10 min内给予负荷量2 mg/kg，随后分3个时间段持续静脉给药，第1个12 h或第1个6 h给予6 mg·kg-1·h-1，第2个12 h给予4 mg·kg-1·h-1，第3个12 h给予2 mg·kg-1·h-1；而早产儿惊厥同样首次10 min内给予2 mg/kg的负荷量，但建议随后6 h以4 mg·kg-1·h-1持续静脉给药[15]。根据上述推算新生儿惊厥利多卡因使用时间为30～36 h。本案例患儿在征得家长知情同意的前提下使用了利多卡因，无明显不良反应。本案例为超低体重早产儿，实际初始12 h维持利多卡因滴速为3 mg·kg-1·h-1，第2个12 h维持滴速为2 mg·kg-1·h-1，第3个12 h维持滴速为1 mg·kg-1·h-1，总时长36 h，控制惊厥效果良好，监测期间未发生不良反应。

2.4 利多卡因使用期间的用药监护

(1)疗效监护：关注患儿使用利多卡因后惊厥是否发生，如果再次发生，关注发作频率、类型、每次发作的持续时间；监测电解质、脑电图。(2)安全监护：利多卡因可引起低血压，用药期间应监测血压；使用利多卡因期间还要重点关注毒性反应和过敏反应。《实用临床药物手册(第3版)》记载将局部麻醉药直接注入血管内，血药浓度大于5 μg/mL时可能出现中毒症状[16]。使用利多卡因最需要重视的是心脏毒性(心动过缓、心律失常或心脏停搏)，用药期间应监测心电图，心脏毒性最有可能发生在血药浓度大于9 mg/L[15]时。可能出现的过敏反应包括：口唇发绀，全身冷汗，面色苍白、潮红，皮肤风团样皮疹等。利多卡因自身不致敏，其发生过敏反应的机制可能为利多卡因在肝脏的分解产物或药液的防腐剂与蛋白质结合形成新的抗原，刺激机体导致过敏，过敏反应可能快速发生，也可能缓慢发作[12]。(3)依从性监护：嘱咐护士观察利多卡因的滴速，使用总时长不超过48 h；监测患儿生命体征，出现过敏反应则立即采取抢救措施，包括吸氧、抗过敏等。

综上所述，大部分新生儿惊厥发作经过常规抗惊厥处理均可缓解。对于常规抗惊厥处理及对症治疗无效的新生儿惊厥发作，建议可尝试改用利多卡因抗惊厥治疗。本案例中，患儿经过利多卡因抗惊厥治疗后，未再出现惊厥发作，用药过程中也未出现明显不良反应。但利多卡因注射液用于新生儿抗惊厥发作，属于超说明书用药，使用前应做好知情告知，该用药方案不做常规推荐使用，仅用于常规抗惊厥治疗无效的替代方案。