低温联合奥拉西坦对重型颅脑损伤患者髓鞘碱性蛋白及胶质纤维酸性蛋白表达的影响

王光绿 邓峰 潘明远 陈琨 王百欣 莫贻敏 简俊红

广西医科大学第九附属医院北海市人民医院神经外科（广西北海536000）

重型颅脑损伤（severe traumatic brain injury，sTBI）是指因外力直接或间接导致的颅脑组织损害的脑部创伤疾病，具有病情复杂、治疗困难及致死致残率高等特点，其临床表现为意识障碍、瞳孔变化、水盐代谢紊乱及脑性肺水肿等症状，若不及时有效诊断和治疗，将会严重威胁患者生命安全［12］。临床治疗sTBI 以降低病残和病死率，缓解并恢复神经功能为主要策略［3］。目前临床以营养神经、降低颅内压、止血及抗感染为常规治疗，而奥拉西坦是新一代脑代谢改善药物，其可增加脑血流量，恢复神经功能，但单独应用奥拉西坦注射液的临床有效率有一定的局限性［4］。研究表明［5］，低温疗法是临床新发现的安全性高、医疗费用低的物理治疗方法，其可通过物理降温模式而发挥减轻水肿、恢复神经功能等功效。髓鞘碱性蛋白（MBP）是维持中枢神经系统髓鞘结构稳定的重要功能蛋白，其在颅脑损伤疾病患者中呈现异常表达状态［6］；胶质纤维酸性蛋白（GFAP）是一类中间丝状蛋白，其分布和表达于星形胶质细胞，在维系细胞骨架结构和张力强度等方面具有一定的作用［7］，二者均可表征颅脑损伤病情严重程度。奥拉西坦和低温疗法治疗sTBI的疗效已有临床研究证实［89］，但联合治疗及其对血清MBP 和GFAP 水平的研究相对较少，因而本文研究低温联合奥拉西坦对重型颅脑损伤患者MBP 及GFAP 表达的影响，旨在为临床诊断和干预治疗sTBI 等方面提供依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料选取2017年5月至2019年6月本院收治的106 例sTBI 患者，根据入院先后编号，随机将患者分成观察组和对照组，各53 例。对照组患者静脉滴注奥拉西坦，观察组患者在对照组的基础上给予低温疗法。两组患者在年龄、性别、损伤类型、致伤因素、基础疾病及抽烟、饮酒史等基线资料差异无统计学意义（P＞0.05），见表1。本研究已获本院医学伦理委员会批准。

1.2 纳入和排除标准纳入标准：（1）所有入组患者均经头颅CT 等影像学确诊为颅脑损伤，且有头部外伤；（2）受伤后24 h内入院，且格拉斯哥昏迷量表（GCS）评分为3 ～8 分［10］；（3）年龄18 ～75 岁；（4）患者及其家属知情同意本研究。排除标准：（1）既往有脑损伤疾病史；（2）合并恶性肿瘤、自身免疫疾病者；（3）颅脑损伤前长期酗酒、吸毒或精神功能障碍者；（4）哺乳或妊娠期妇女；（5）肝、肾及心等重要脏器官衰竭者；（6）出现不按时服用药物等不配合现象者。

1.3 治疗方法所有患者入院后即行常规治疗，如止血、脱水、降低颅内压力、营养神经及抗感染治疗等，本文患者静脉滴注单唾液酸四己糖神经节苷脂钠（齐鲁制药有限公司，批准文号：H20051485，规格40 mg），应用0.9%氯化钠溶液溶解稀释，每日40 mg。若患者符合手术指征，则需行血肿清除等手术方式［11］。对照组患者静脉静注奥拉西坦（哈尔滨三联药业股份有限公司，批准文号：国药准字H20184000，规格：4 g/20 mL），每日1 次，每次剂量为4 g，应用0.9%氯化钠溶液稀释至100 mL；观察组患者在对照组的基础上行低温疗法，应用半导体降温毛毯对患者行降温操作，维持患者体温范围为32 ～35 ℃，同时根据降低效果适当注射冬眠合剂。当患者颅内压和生命体征恢复正常后，停止低温治疗，将毛毯温度调整至36 ～37 ℃，使机体正常恢复体温3 d 后，撤去降温毛毯，两组患者均持续治疗两周。

表1 两组患者基线资料比较Tab.1 Comparison of general information of patients between two groups 例（%）

1.4 观察指标

1.4.1 颅内压于治疗前后应用德国Spiegelberg颅内压监测仪检测两组患者颅内压水平，每名患者检测两次，取均值，且二者变异度不得超过10%。

1.4.2 GCS 评分和NIHSS 评分于患者治疗前后应用格拉斯哥昏迷量表（GCS）［12］和美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）［13］评估两组患者昏迷状况和神经功能，其中GCS 具体评估标准为：该量表主要包括肢体运动、语言反应及睁眼反应等三个维度，满分为15 分，分值越高，患者意识状态越清醒；NIHSS 评分具体标准为：该量表包括意识、凝视、视野、面瘫、肢体运动、共济失调、感觉、语言、发音及忽视等维度，满分42，分值越高，其神经功能越低。GCS 和NIHSS 量表的Cronbach′s α分别为0.952 和0.891，二者信效度均较高。

1.4.3 临床疗效于治疗后6 个月应用格拉斯哥预后（GOS）量表［14］评估两组患者临床疗效，具体标准为：1 分，死亡；2 分，植物状态，仅存在眼部活动；3 分，严重残疾，日常生活不能自理，需要他人照顾；4 分，中度残疾，有一定日常生活活动能力；5 分，轻度残疾，基本恢复正常活动能力。GOS 量表的Cronbach′s α为0.851，信效度较高，以轻度残疾和中度残疾例数为临床有效例数。

1.4.4 血清MBP 和GFAP 水平于患者治疗前后采集患者空腹外周血4 mL，加入EDTAK2抗凝剂后，应用TGL20M 高速冷冻离心机（长沙湘智离心机仪器有限公司）以3 000 r/min 的速度，温度20 ℃，上清液即为血清，应用BIOBASEEL10A 酶标仪（山东博科生物产业有限公司）双抗体夹心酶联免疫法测定血清MBP 和GFAP 水平，试剂盒来自上海沪震生物科技有限公司。

1.4.5 不良反应在治疗期间，记录两组患者出现头晕、发热、皮疹及腹泻等不良反应事件。

1.5 统计学方法采用SPSS 25.0，计数资料以例（%）表示，比较采用χ2检验，等级资料行秩和检验；计量资料以均数±标准差表示，比较行独立样本t检验，P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 颅内压水平比较治疗前两组患者颅内压水平差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，两组患者颅内压值均明显降低，且观察组降低程度更高（P＜0.05），见表2。

表2 两组患者颅内压水平比较Tab.2 Comparison of intracranial pressure between the two groups ±s，mmH2O

组别观察组对照组t 值P 值例数53 53治疗前245.23±12.34 247.54±10.09 1.055 0.294治疗后181.78±14.23 204.53±13.21 8.530＜0.001 t 值24.524 18.837 P 值＜0.001＜0.001

2.2 GCS 评分和NIHSS 评分比较治疗前两组患者GCS 评分和NIHSS 评分差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，两组患者GCS 评分明显提高，NIHSS 评分明显降低，且观察组患者变化程度更高（P＜0.05），见表3。

2.3 临床疗效治疗后，观察组患者临床总有效率为71.70%，明显高于对照组的52.83%（χ2= 4.015，P=0.045），见表4。

表3 两组患者GCS 评分和NIHSS 评分比较Tab.3 Comparison of GCS score and NIHSS score between the two groups ±s

表3 两组患者GCS 评分和NIHSS 评分比较Tab.3 Comparison of GCS score and NIHSS score between the two groups ±s

组别观察组对照组t 值P 值例数53 53 GCS 评分治疗前6.31±1.19 6.24±1.13 0.311 0.757治疗后12.41±2.63 11.28±2.36 2.328 0.022 t 值15.384 14.023 P 值＜0.001＜0.001 NIHSS 评分治疗前27.12±2.78 26.89±1.23 0.551 0.583治疗后5.67±1.05 10.32±1.21 21.131＜0.001 t 值52.549 69.915 P 值＜0.001＜0.001

表4 两组患者临床疗效比较Tab.4 Comparison of intracranial pressure between the two groups 例

2.4 血清MBP和GFAP比较治疗前两组患者血清MBP和GFAP水平差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，两组患者血清MBP 和GFAP 水平明显降低，且观察组患者降低程度更高（P＜0.05），见表5。

2.5 不良反应比较治疗期间，两组患者均出现皮疹、腹泻、头晕及发热等不良反应事件，但两组差异无统计学意义（P＞0.05），见表6。

3 讨论

颅脑损伤是指因暴力作用诱发软组织损伤、颅骨骨折等脑部损伤的重症疾病，其可单独存在，亦可与其他损伤合并发生，具有高致死率、高致残率及预后极差等特点，且临床表现为意识模糊、瞳孔扩大、偏瘫及肢体活动受限等症状，若不及时有效诊治，将会威胁患者生命安全［15-16］。研究表明［17］，sTBI 病理变化为脑挫裂伤、颅内出血、缺氧及水肿等，因而患者入院后需行止血、降颅内压、抗感染及清除脑内血肿等急诊操作，以阻止病情恶化，延缓神经损伤，降低病死率。奥拉西坦是临床治疗老年痴呆、休克及精神衰退等疾病的常规用药，其已被证实在减小sTBI 后遗症、恢复神经功能损伤及优化患者生活质量等方面存在良好的效果，但其单独应用于治疗sTBI 仍有一定的局限［4］。研究表明［18］，低温疗法是一种物理疗法，其可通过物理和化学降温等措施延缓机体正常脑组织耗氧量、消除过剩氧自由基等而改善sTBI 患者临床症状，但二者联合应用临床研究较少，因而本文研究低温联合奥拉西坦对重型颅脑损伤患者MBP 及GFAP 表达的影响，旨在为临床干预、治疗及预后评估等提供支持。

表5 两组患者血清MBP 和GFAP 比较Tab.5 Comparison of serum MBP and GFAP between the two groups±s

表5 两组患者血清MBP 和GFAP 比较Tab.5 Comparison of serum MBP and GFAP between the two groups±s

治疗前MBP（mg/L）治疗后t 值P 值 治疗前GFAP（pg/mL）治疗后t 值P 值55±2.185.39±1.1527.056＜0.0015.74±1.762.76±0.2312.223＜0.001组别观察组对照组t 值P 值例数53 53 14.14.29±2.32 0.595 0.553 8.19±1.73 9.813＜0.001 15.345＜0.001 5.83±1.49 0.284 0.777 3.26±0.45 7.203＜0.001 12.021＜0.001

表6 两组患者不良反应事件比较Tab.6 Comparison of adverse reaction events between two groups例（%）

本研究结果显示，治疗后，两组患者颅内压值均明显降低，且观察组降低程度更高（P＜0.05）；而两组患者GCS 评分明显提高，NIHSS 评分明显降低，且观察组患者变化程度更高（P＜0.05）。进一步比较两组患者临床疗效，观察组患者临床总有效率为71.70%，明显高于对照组的52.83%（χ2=4.015，P=0.045）。提示低温联合奥拉西坦注射液可有效延缓病情，改善sTBI 患者昏迷程度和神经功能，提高临床疗效。分析认为，奥拉西坦静脉滴注后，通过机体血脑屏障，直接作用于大脑中枢网状结构，进而刺激中枢神经特异性通路，降低休克等对记忆力和学习思维皮层损伤程度［19］。LI 等［20］研究表明，颅脑损伤后乙酰胆碱等神经递质分泌量降低，而奥拉西坦可调控机体正常的脑递质传输和代谢，具体表现为促进乙酰胆碱转运能力的恢复，提高胆碱能受体拮抗剂的生理功能，进而缓解和修复损伤神经，改善临床症状。而低温疗法可在降低脑组织氧耗量、抑制过剩自由基、降低炎症反应及拮抗脑组织结构持续破坏等维度改善sTBI 患者临床体征［21］，二者作用机制不同，联合应用可共同改善患者昏迷状况，恢复患者神经功能，提高临床疗效。此外两组患者在治疗期间均为发生严重不良反应，提示二者联合应用安全性好。

sTBI 通常伴随神经元坏死、血脑屏障损害、水肿形成及脑组织代谢紊乱等病理变化［17］。MBP 是一类强碱性膜蛋白，其主要由少突细胞和雪旺细胞分泌并合成，在机体中发挥维系髓鞘结构的稳定性，其在正常机体内呈低量表达状态，而sTBI 发生后，血清MBP 异常表达，可作为TBI 病情的评估指标［22］。GFAP是组成胶质细胞骨架结构的重要成分，当sTBI发生后，GFAP 从破损细胞中分泌出来，并在脑脊液和血液中呈大量异常表达状态，已成为评估sTBI 病情的主要指标［23］。本文研究表明，两组患者血清MBP 和GFAP 水平明显降低，且观察组患者降低程度更高（P＜0.05），提示低温联合奥拉西坦可有效缓解重型颅脑损伤病情，改善神经系统功能指标。分析认为，奥拉西坦可特异性作用于谷氨酸盐促代谢受体，减小谷氨酸的神经毒性，进而保护神经元；同时其可增加腺苷激酶，提供机体核酸、蛋白质合成的能量，改善脑组织能量和物质代谢，减缓并修复受损脑组织，降低MBP和GFAP 释放和分泌［19］，下调血清水平。低温疗法一方面可有效保护sTBI 患者神经功能，修复受损细胞，消除机体过剩氧自由基，降低MBP 和GFAP进入血液中的含量；另一方面，低温可在减慢受损血管代谢的基础上保护内皮细胞，改变和修复血脑屏障通透性，改善临床症状，进而降低血清MBP和GFAP 水平［21］，二者联合应用，共同降低血清MBP 和GFAP 浓度。

综上所述，低温联合奥拉西坦可有效改善患者昏迷程度和神经功能，提高临床疗效，下调血清MBP和GFAP，安全有效，值得临床进一步研究并推广。