腹腔感染引起的脓毒性休克患者发生急性肾损伤的危险因素分析

陈丽娟 吴晓丽 秦海艳 朱蕻潮 李进冬

南京医科大学附属淮安第一医院1临床药学室，2核医学科（江苏淮安223300）；3泰州市人民医院（江苏泰州225300）

在重症监护病房，腹腔内感染（intra-abdominal infection，IAI）是脓毒症最常见的原因，导致全球总死亡率为10.5%［1］。急性肾损伤（acute kidney injury，AKI）是脓毒性休克最常见的并发症之一，30%～40%的重症监护病房患者存在AKI的危险［2］。超过45%的脓毒性休克患者发生AKI，并且预后都非常差［3-5］。然而，到目前为止，还没有可靠的生物标志物能够对脓毒性休克引起的AKI 进行预测。此外，肾功能损害超过50%才能够使血肌酐产生变化，这限制了临床对脓毒性休克患者发生AKI 的早期干预能力［6-7］。因此，迫切需要研究更敏感的生物标志物来预测AKI 并指导进一步支持治疗以减少肾功能损害。根据既往研究报道，有很多学者将生物标志物用来预测肾功能损伤，但大多是对单一或某类指标进行研究，而在实际临床中，AKI 是一种复杂的多因素综合征，尤其是ICU 患者，因此，本研究将可能影响患者肾功能损伤的多因素进行综合分析，旨在寻找ICU 入院时因腹腔感染引起的脓毒性休克患者发生急性肾损伤的危险因素

1 资料与方法

1.1 一般资料分析南京医科大学附属淮安第一医院综合ICU 2016年1月1日至2019年12月31日共计1 305 例危重患者的临床资料，在这些入院患者中，129 例符合脓毒性休克标准（Septic-3）定义的患者被纳入研究，病例排除标准见图1 所示。IAI 被定义为一种局限于中空的内脏或扩展到通常无菌的腹部区域的感染，如腹膜腔、肠系膜、腹膜后等腹部器官或者腹壁［8-9］。参照2012 Kidney Disease Improving Global Outcomes（KDIGO）制定的AKI 标准［10］，即血肌酐在48 h 内升高≥0.3 mg/dL（≥26.5 μmol/L）或者血肌酐水平比基线水平升高≥1.5 倍，或较7 d 之内的血肌酐的推测值升高≥1.5 倍。

图1 入组患者流程图Fig.1 Flow chart of enrolled patients

1.2 数据收集从电子病历和纸质病历中收集患者数据，并将其记录在电子表格上，内容包括：（1）患者基本资料：年龄和性别；（2）记录资料：IAI来源，合并基础病（高血压、糖尿病）；（3）实验室数据：血清降钙素原（PCT），血肌酐（SCr），血乳酸（Lac），血清白蛋白（Alb），活化部分凝血活酶时间（APTT），凝血酶原时间（PT），国际标准化比值（INR），纤维蛋白原（Fg），D-二聚体和血小板（PLT）；（4）入ICU 前24 h 的数据：连续器官衰竭评估（SOFA）评分，急性生理和慢性健康评估（APACHE）Ⅱ评分。本研究符合医学伦理学标准，经医院伦理委员会批准。

1.3 统计学方法采用SPSS 19.0软件对数据进行统计学分析，连续正态分布变量资料以均数±标准差表示，组间比较采用独立样本t检验；非正态分布连续变量使用中位数（四分位数）描述，组间比较使用秩和检验。分类变量使用百分位数描述，组间比较采用χ2检验或四格表精确检验（或确切概率法）。将上述组间比较分析中有统计学差异的因素纳入多因素Logistic 回归分析；应用ROC 曲线分析并评价APTT 和PCT 在诊断AKI 中的价值。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 患者基本资料患者最易发生IAI 的疾病为大肠疾病（38.76%），其次是重症胰腺炎（19.37%）。SOFA和APACHEⅡ评分中位数分别为8.0（5.0，11.0）和17.0（11.0，23.0）。43.41%发展为AKI，56.59%患者没有发生AKI，40.31%的患者使用连续肾脏替代治疗（CRRT）治疗。

2.2 AKI 组与非AKI 组患者临床资料比较数据见表1，单因素分析法比较AKI 组与非AKI 组患者临床资料，两组在年龄、性别、基础疾病以及ICU 住院时间、机械通气时间以及是否CRRT 治疗方面，差异均无统计学意义（P＞0.05）。

2.3 AKI 组与非AKI 组患者生物标志物比较单因素分析法比较两组患者生物标志物，其中AKI组PCT、Alb、PLT、Fg、APTT、PT 与非AKI 组比较差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。

2.4 Logistic 回归分析APTT、PCT、Alb 与AKI 的关系APTT 延长及高PCT 是腹腔感染引起脓毒性休克患者发生AKI 的独立危险因素（OR= 1.044，95%CI：1.016 ～1.073，P= 0.002；OR= 1.146，95%CI：1.048 ～1.253，P= 0.003），Alb 水平是腹腔感染引起的脓毒性休克患者发生AKI 的保护因素（OR= 0.825，95%CI：0.703 ～0.968，P= 0.018），见表3。

2.5 应用ROC 曲线评价APTT、PCT 预测AKI 发展的能力应用ROC 曲线评价APTT、PCT 预测AKI发展的能力，APTT、PCT曲线下面积（AUC）值分别为0.877（0.809 ～0.945）、0.828（0.727 ～0.929），均＞0.8（图2、表4）。

表1 单因素分析法比较两组患者临床资料Tab.1 Comparison of clinical data of two groups of patients by Univariate analysis例（%）

表2 单因素分析法比较两组患者生物标志物Tab.2 Comparison of biochemical marker between the two groups of patients by Univariate analysis例（%）

表3 Logistic 回归分析APTT、PCT、Alb 与AKI 的关系Tab.3 Logistic regression was used to analyze the relationship between APTT，PCT，Alb and AKI

表4 应用ROC 曲线评价APTT、PCT 预测AKI 发展的能力Tab.4 Application of ROC curve to evaluate the ability of APTT and PCT to predict the development of AKI

3 讨论

图2 APTT、PCT 对AKI 诊断价值的ROC 曲线Fig.2 Receiver operator characteristic（ROC）curve of the diagnostic value of APTT and PCT for AKI

近年来，人们研究了多种肾脏损伤的生物标志物，包括嗜中性粒细胞明胶酶相关的脂钙蛋白（neutrophil gelatinase-associated lipocalcin，NGAL）、血清胱抑素C（serum cystatin C，Cys-C）、白介素-18（interleukin-18，IL-18）、肾脏损伤分子-1（kidney injury molecule 1，kim-1）、单核细胞趋化蛋白-1（monocyte chemotactic protein 1，MCP-1）、轴突导向因子-1（netrin-1）和肝型脂肪酸结合蛋白（LFABP）［11-13］。然而，到目前为止，还没有可靠的生物标志物能够对脓毒性休克引起的AKI 进行预测。本研究发现入院时APTT 和PCT 是腹腔感染引起的脓毒性休克患者发生AKI 的重要危险因素，Alb 是其重要的保护因素。PCT 是降钙素的116 氨基酸前肽，已被证明是一种能够判断感染严重程度和脓毒症［14］的标志物，此外，PCT 在脓毒症患者中还具有更高的敏感性［15-16］。有学者研究发现PCT 升高也与脓毒症引起的器官功能障碍有关，包括肾损伤［17-18］。NIE 等［19］报道PCT 在怀疑有感染症状患者AKI 中具有一定的诊断价值，其诊断的理想临界值为1.575 ng/mL，特异性为87.18%。然而，本研究与之不同的是入选患者是明确由腹腔感染引起的脓毒性休克患者。本研究的PCT 在ROC 曲线下的面积AUC ＞0.8，表明诊断效能很高，临界值为10.685 ng/mL，灵敏度73.4%，特异性74.1%。笔者认为造成此差异的主要原因是因为本研究入选患者均为重症患者，合并多种基础疾病，在一定程度上对PCT 的影响大于上述研究所入选的患者。

KATAYAMA 等［20］研究脓毒症引起的AKI 与内皮损伤和凝血系统的几种生物标志物之间的相互联系，该研究提出PT 和PLT 与脓毒症患者AKI 的发展相关，这与本研究报道的结果相一致。但是，在其研究中，APTT 水平并没有包含在凝血系统的生物标志物中。APTT 水平是临床上最常用的凝血生物标志物，通过单因素分析发现，AKI 组PLT、Fg、APTT、PT 与非AKI 组比较差异均有统计学意义（P＜0.05）。本研究表明，脓毒性AKI患者在ICU入院时，PT 和APTT 均延长，其中APTT 是脓毒性AKI 恶化的独立预测因子，表明腹腔感染引起的脓毒性患者在早期处于一个低凝状态，如果给予抗凝治疗，这些患者可能会增加出血的风险。本研究不仅得出APTT 在AKI 与非AKI 之间有差异，同样利用ROC 曲线对AKI 组及非AKI 组中的APTT进行分析，目的就是评价APTT 在诊断AKI 中的诊断效能如何。本研究中，APTT 在ROC 曲线下的面积AUC ＞0.8，表明诊断效能很高。XU 等［21］报道APTT 诊断脓毒症AKI 的ROC 曲线下面积AUC 同样也＞0.8，但是，灵敏度及特异度分别为76.9%、80.8%，与本研究报道的75.0%、85.2%存在一定差异。笔者认为，导致该差异的原因可能主要由以下两个方面构成：（1）两个研究样本量本身存在一定差异。（2）研究个体入组时本身合并的基础疾病存在差异。

Alb 作为一种血浆蛋白，它在生物代谢和药物清除中发挥了关键作用，对体内大分子和载体的生理功能至关重要，血液中白蛋白的减少可导致多器官功能障碍［22］。本研究发现Alb 水平是腹腔感染引起的脓毒性AKI 的独立保护因素，如表2 所示，腹腔感染的脓毒性休克患者在早期均处于低蛋白血症状态，其中，在AKI组中Alb水平24.2 g/L，而非AKI 组中Alb 水平27.15 g/L，单因素分析法比较两组有统计学差异，也就意味着因腹腔感染引起的脓毒性休克患者导致的低白蛋白血症在一定程度上与AKI 的发生有关。 SHAO 等［23］研究表明低白蛋白血症是ICU 中AKI 和AKI 进展为CKD4 的独立预后因素。有学者研究低白蛋白血症与术后发生AKI 风险增加之间的关系，结果显示白蛋白具有保护肾脏的特性，白蛋白通过有效维持肾脏血管舒张从而在一定程度上保护了肾脏血流灌注及肾小球滤过率［24］。最近的国外研究表明，外源性白蛋白给药有助于保护肾脏免受AKI 的损害［25］。虽然以上学者研究方法均不相同，但相同之处均表明Alb 水平的降低与AKI 发生风险增加有关。本研究通过多元逻辑回归分析证明Alb 水平是腹腔感染引起脓毒性AKI 的保护因素，该结果与以上学者观点相同。根据本研究，在临床实际工作中，需要更加关注腹腔感染引起的脓毒性休克患者Alb 水平的变化情况，以避免因为低白蛋白血症而导致患者肾功能的损伤。

本研究首次评估了APTT 和PCT 在腹腔感染引起的脓毒性休克患者AKI 发展中的作用。此外，本研究还表明，Alb 水平是腹腔感染引起的脓毒性休克患者发展为AKI 的保护因素。本研究也存在不足之处，本研究样本量相对较小，需要更多的大样本、多中心进行研究。但即便如此，本研究仍具有重要的阳性结果，对临床中诊断脓毒性休克患者发生的AKI 提供了新的思路。