金刚烷酰腙的合成与表征

苏绍烊，刘志平，向卫华，王小玲，李红梅

（1.广西农业职业技术学院，广西 南宁 530007；2.南宁师范大学，广西 南宁 530001）

开发新的抗癌或抗菌新药一直是药物化学领域研究的重点方向之一，其中酰腙类化合物与金刚烷衍生物以其自身拥有的独特功效，颇具开发潜力。现已上市用于临床的有金刚烷胺、金刚烷乙胺、曲金刚胺等多个药物。金刚烷及其衍生物，如金刚烷胺类化合物，具有强的脂溶性，能够很好地使药物进入细胞内发挥作用[1]。据报道，此类化合物具有抗流感病毒[2]、抗疱疹病毒[3]、抗慢性丙型肝炎[4-6]、治疗帕金森综合症等疗效[7]。蔡小华课题组[8]以金刚烷为原料，合成了具有较好的抗A2型流感病毒效果的金刚烷乙胺，邹永课题组[9]以1,3-二甲基金刚烷为原料，经溴化、乙酰氨基化、水解和盐酸酸化，制备得到了痴呆症治疗药美金刚胺盐酸盐。

为了提高酰腙及金刚烷衍生物的药效，以实现效能叠加和丰富酰腙类活性先导化合物的种类，本文以金刚烷甲酸为原料，经酯化、胺解、缩合3步反应，合成了4个金刚烷酰腙类化合物。

合成路线：

1 实验部分

1.1 仪器与试剂

BRUKER-300-AVANCE Ⅲ核磁共振仪，X4显微熔点测定仪（温度计未经校正）。

所用试剂均为分析纯。

1.2 合成与表征

1.2.1 金刚烷甲酸乙酯的合成[10]

100mL圆底烧瓶中加入3.000g金刚烷甲酸，再加入40mL乙醇，然后滴加10mL浓硫酸回流反应4h。加入适量的水后用乙酸乙酯萃取，并用饱和NaHCO3溶液洗涤，无水硫酸镁干燥，减压浓缩得10.0mL无色油状液体，密度1.106g•mL-1。

1.2.2 金刚烷甲酰肼的合成

将第1步合成得到的金刚烷甲酸乙酯，加入体积约为其1.1倍的80%水合肼，再加入乙醇溶解，然后在120～130℃油浴回流4h。溶液浓缩，使沉淀析出，抽滤，滤饼用少量水洗涤，烘干，得产物0.904g，产率28.0%（此为第1步、第2步的总产率）。

1.2.3 金刚烷甲酰吲哚-3-甲醛腙4a的合成

称取0.150g金刚烷甲酰肼于乙醇中搅拌回流溶解，按等当量称取吲哚-3-甲醛溶于乙醇中，用滴液漏斗慢慢滴加入金刚烷甲酰肼溶液中，TLC跟踪反应，约5h后反应完全。反应液静置冷却至室温，有产物析出，抽滤，用少许水洗涤滤饼，收集得到浅黄绿色细针状晶体0.108g，产率43.5%。m.p.150～152℃。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ：9.76(1H, s,NH),8.97(1H, s, NH), 8.59(1H, s, N=CH), 8.43(1H, d, J=7.8Hz),7.65(1H, s,=CH), 7.45(1H, d, J=8.1Hz), 7.14～7.23(2H,m, Ar-H), 2.07(3H, s, CH×3), 2.02(6H, s, CH2×3),1.78(6H,s, CH2×3)。13C NMR(CDCl3，75MHz)δ：172.9，155.2, 143.9，137.4，126.5，122.7，122.5，120.4，113.5，111.4，56.8，56.8，55.9，39.9，38.9，38.9，38.9，36.4，36.4，36.4，28.0，28.0，28.0。

1.2.4 金刚烷甲酰3,4-二甲氧基苯甲醛腙4b的合成

用合成金刚烷甲酰吲哚-3-甲醛腙的方法合成金刚烷甲酰3,4-二甲氧基苯甲醛腙，得到白色块状固体 0.137 g，产率 51.9%。m.p. 155～158℃。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ：8.86(1H, s,NH), 8.17(1H,s, N=CH), 7.45(1H, d, J=2.1Hz), 7.05(1H, d, J=1.8,7.8Hz), 6.83(1H, d, J=7.8Hz), 3.92(3H, s, OCH3),3.90(3H, s, OCH3), 2.08(3H, s, CH×3), 1.99(6H, s,CH2×3), 1.75(6H,s, CH2×3)。13C NMR(CDCl3,75 MHz)δ：174.0，151.2，149.4，148.1，126.7，122.7，110.4，108.1，56.0, 55.9，40.5，39.1，39.1，39.1，36.4，36.4，36.4，28.0，28.0，28.0。

1.2.5 金刚烷甲酰对N,N-二甲基苯甲醛腙4c的合成

用合成金刚烷甲酰吲哚-3-甲醛腙的方法合成金刚烷甲酰对N,N-二甲基苯甲醛腙，得到棕黄色细针状晶体0.100g，产率39.8%。m.p. 161～163℃。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ：8.96(1H, s,NH), 8.08(1H,s, N=CH), 7.59(2H, d, J=8.7Hz), 6.64(2H, d, J=8.7Hz),3.00(6H, s, CH3×2), 2.06(3H, s, CH×3), 1.98(6H,s,CH2×3), 1.73(6H,s, CH2×3)。13C NMR(CDCl3，75MHz)δ：173.7，151.7，148.9，129.2，129.2，121.4，111.6，111.6，58.8，58.8，40.1，39.0，39.0，39.0，36.5，36.5，36.5，28.1，28.1，28.1。

1.2.6 金刚烷甲酰邻氯苯甲醛腙4d的合成

用合成金刚烷甲酰吲哚-3-甲醛腙的方法合成金刚烷甲酰邻氯苯甲醛腙，收集得到棕黄色细针状晶体0.220g，产率90.1%。m.p. 171～173℃。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ：8.87(1H, s,NH), 8.60(1H,s, N=CH), 8.17(1H, d, J=2.7Hz), 7.30～7.40(3H, m,Ar-H), 2.12(3H,s,CH×3), 2.02(6H,s, CH2×3),1.64(6H,s, CH2×3)。13C NMR(CDCl3,75MHz)δ：174.1，143.1，133.5，132.3，131.7，130.3，128.0，127.2，41.1，38.7，38.7，38.7，36.5，36.5，36.5，28.0，28.0，28.0。

2 结果与讨论

2.1 结构表征分析

1HNMR 谱中，化合物 4a、4b、4c、4d 分别在 9.76×10-6、8.86×10-6、8.96×10-6、8.87×10-6出现宽单峰，为酰腙基团(−CONHN−)氮原子上的活泼氢的信号峰，而 8.59×10-6、8.17×10-6、8.08×10-6、8.60×10-6出现单峰，为亚胺（−N=CH−）碳原子相连的氢原子信号峰。13C NMR 谱中，化合物 4a、4b、4c、4d在172.9×10-6、174.0×10-6、173.7×10-6、174.1×10-6为羰基碳信号峰，155.2×10-6、151.2×10-6、151.7 ×10-6、153.1×10-6为亚胺（−N=CH−）的碳信号峰。由于吲哚环的去屏蔽作用，化合物4a酰腙基团上与氮原子上的活泼氢、亚胺（−N=CH−）碳原子相连的氢原子的化学位移较大。核磁数据表明，化合物4a、4b、4c、4d具有酰腙官能团；1HNMR谱中，化学位移1.64×10-6～2.12×10-6，是金刚烷结构中氢的信号峰。

1HNMR谱中，化合物4a在7.65×10-6处出现的单峰，为吲哚杂环上与N原子相连的碳原子上氢的信号峰，7.14×10-6～7.23×10-6处出现的多重吸收峰，为吲哚苯环上氢的信号峰。化合物4b在7.45×10-6、7.05×10-6、6.83×10-6处的吸收峰，为苯环上的氢的信号峰，3.92×10-6、3.90×10-6处出现的单峰，是与苯环直接相连的2个甲氧基的信号峰。化合物 4c在 7.59×10-6、6.64×10-6处出现的双重峰，为苯环上氢的信号峰，3.00×10-6处出现的单峰，是与氮原子相连的2个甲基的信号峰。化合物4d在 8.17×10-6、7.30～7.40×10-6处出现的多重峰为苯环的信号峰。因此，从核磁数据分析的结果看，化合物 4a、4b、4c、4d 均为目标产物。

2.2 金刚烷甲酰腙类化合物的合成产率

本实验用金刚烷甲酰肼与芳基甲醛合成金刚烷甲酰腙类化合物。当芳环为吲哚-3-甲醛、3,4-二甲氧基苯甲醛、N,N-二甲氧基苯甲醛时，目标产物的产率约为50%，而金刚烷甲酰肼与邻氯苯甲醛反应时的产率达到90.1%。从反应机理看，这一类反应是胺作为亲核试剂进攻羰基的碳，同时氧获得质子成为羟基，然后脱掉一分子水，形成碳氮双键，再与芳环形成大共轭体系，得到稳定的西佛碱。邻氯苯甲醛的氯吸电子，其它3个是富电子芳环，羰基碳呈正电性，更容易发生亲核反应。同时，邻氯苯甲醛的结构较小，反应过程的空间位阻更小，所以收率更高。

3 结论

本实验合成了4个金刚烷甲酰腙类化合物，它们的抗肿瘤、抗菌活性正在测试中。目标产物同时具有金刚烷与酰腙结构单元，根据活性叠加原理，目标产物有望能测试到较好的生物活性结果。