不同方式TACE治疗不可切除肝癌的疗效及安全性分析

龙海灯 王元 宋均飞 潘升权 项廷淼 殷世武

原发性肝癌是我国常见的消化系统恶性肿瘤，发病率高、早期诊断率低，多数患者确诊时已经失去外科手术的机会。经导管动脉化疗栓塞术（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）是治疗不可切除肝癌的首选方案。传统的TACE使用碘油作为栓塞剂，虽然栓塞效果确切，但是容易引起肝脏缺血损伤以及化疗药物毒性损伤，整体疗效并不尽如人意[1]。载药微球TACE（TACE with drug-eluting beads，DEB-TACE）是近年来新发展起来的一种载药栓塞系统，通过载药微球的使用能够持续向瘤体输入一定浓度的化疗药物，不仅保证了化疗药物作用于肿瘤的浓度和时间，也减少了化疗药物进入血液循环所产生的不良反应[2-3]。已有国外研究报道，DEB-TACE治疗原发性肝癌的疗效优于传统TACE[4-5]，但关于DEB-TACE和传统TACE用于中国原发性肝癌人群治疗效果的差异尚缺乏研究。因此，本研究将进一步分析DEB-TACE与传统TACE治疗不可切除肝癌的效果及安全性。

1 对象和方法

1.1 对象 选取2016年10月至2019年9月在合肥市第二人民医院接受TACE治疗的不可切除肝癌患者76例，其中接受DEB-TACE治疗32例（观察组），接受传统TACE治疗44例（对照组）。纳入标准：（1）经影像学及病理学检查明确诊断为不可切除肝癌；（2）肝功能分级 Child-Pugh A或 B级；（3）门静脉主干未完全阻塞；（4）预期生存期≥6个月；（5）病例资料完整且能坚持随访。排除标准：（1）合并凝血功能异常且无法纠正；（2）合并感染，包括全身感染或肝脏局部感染，如肝脓肿；（3）存在门体静脉分流。两组患者性别、年龄、肿瘤负荷、Child-Pugh分级、门静脉癌栓、TACE次数比较差异均无统计学意义（均P＞0.05），见表1。本研究经医院医学伦理委员会审批通过，所有患者均知情同意。

表1 两组患者一般情况比较

1.2 治疗方法 常规术前准备后采用Seldinger法进行股动脉穿刺，首先进行腹腔动脉肠系膜上动脉造影，评估肝动脉血流特征、肿瘤血供情况、门静脉通畅情况后，选择性插管至肿瘤的供血动脉并注入化疗药物。对照组注入碘油（规格：10 ml/支，江苏恒瑞医药股份有限公司）与表阿霉素（规格：10 mg/支，山东新时代药业有限公司）的混悬液进行栓塞化疗，观察组注入Callispheres载药微球（直径100～300μm，江苏恒瑞医药股份有限公司）搭载表阿霉素，药物剂量根据体表面积及肿瘤大小进行换算，在传统TACE和DEBTACE治疗后均进行微球栓塞以保证肿瘤供血动脉彻底栓塞。

1.3 疗效及安全性评价 治疗前及治疗后1、3、6个月时，分别行腹部CT或MRI检查，参照改良实体瘤疗效评价标准（mRECIST）评价疗效，分为完全缓解（complete response,CR）、部分缓解（partial response,PR）、疾病稳定（stable disease,SD）及疾病进展（progressive disease,PD），疾病缓解率=[（CR+PR）例数/总例数]×100%、疾病控制率=[（CR+PR+SD）例数/总例数]×100%。治疗前及治疗后3 d、1周、1个月、3个月、6个月时，取空腹静脉血检测ALT、AST等肝功能指标；治疗后，统计发热、腹痛、使用镇痛药、局部胆道损伤、WBC减少等不良反应的发生情况。

1.4 血清肿瘤标志物检测 治疗前及治疗后3 d、1周、1个月、3个月、6个月时，取空腹静脉血，采用ELISA试剂盒检测甲胎蛋白（alpha fetoprotein,AFP）、血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor,VEGF）。

1.5 远期生存情况的随访 随访截止时间为2020年6月，随访时间6～45个月，中位随访时间28个月。首次TACE治疗后1个月，复查CT或MRI以及其他实验室指标，评价患者肝脏肿瘤生长及肝功能恢复情况，决定是否再次行TACE治疗。在肿瘤无进展的情况下，首次TACE治疗后3、6个月分别进行复查，根据复查结果决定TACE治疗的频率。随访终点为患者死亡或至2020年6月。

1.6 统计学处理 采用SPSS 22.0统计软件。计量资料以表示，组间比较采用两独立样本t检验；计数资料组间比较采用χ2检验。绘制Kaplan-Meier生存曲线并采用log-rank检验分析两组患者远期生存情况，并采用Cox回归分析远期生存的影响因素。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者疗效比较 治疗后1、3、6个月时，两组患者疾病缓解率和疾病控制率比较差异均无统计学意义（均 P＞0.05），见表 2。

表2 两组患者疗效比较[例（%）]

2.2 两组患者治疗后肝功能指标及不良反应发生率比较 两组患者治疗前后血清ALT、AST水平比较差异均无统计学意义（均P＞0.05）。治疗后3 d时，两组患者血清ALT、AST水平均高于治疗前（均P＜0.05）；治疗后1周、1个月、3个月、6个月时，两组患者血清ALT、AST与治疗前比较差异均无统计学意义（均P＞0.05），见图1。治疗后两组患者发热、腹痛、使用镇痛药、局部胆道损伤、WBC减少的发生率比较差异均无统计学意义（均P＞0.05），见表3。

表3 两组患者治疗后不良反应发生率比较[例（%）]

图1 两组患者治疗前后血清肝功能指标的变化比较（a：两组患者治疗前后血清ALT水平比较；b：两组患者治疗前后血清AST水平比较）

2.3 两组患者治疗前后血清肿瘤标志物的变化比较 两组患者治疗后血清AFP、VEGF水平均呈下降趋势（均P＜0.05）。两组患者治疗前后血清AFP水平比较差异均无统计学意义（均P＞0.05）。治疗前，两组患者血清VEGF水平比较差异无统计学意义（P＞0.05）；但治疗后3 d、1周、1个月、3个月、6个月时，观察组患者血清VEGF水平均低于对照组（均P＜0.05），见图2。

图2 两组患者治疗前后血清肿瘤标志物的变化比较[a：两组患者治疗前后血清甲胎蛋白（AFP）水平比较；b：两组患者治疗前后血清血管内皮生长因子（VEGF）水平比较]

2.4 两组患者远期生存情况比较 观察组患者中位生存期为41个月，高于对照组的25个月，差异有统计学意义（P＜0.05），见图 3。

图3 两组患者的Kaplan-Meier生存曲线

2.5 远期生存影响因素的Cox回归分析 以远期生存为应变量，以TACE方式、门静脉癌栓及治疗后3 d、1周、1个月、3个月、6个月时血清VEGF水平为自变量，进行Cox回归分析，结果发现DEB-TACE治疗是远期生存的保护因素（P＜0.05），门静脉癌栓、治疗后1周VEGF水平升高是远期生存的危险因素（均P＜0.05），见表 4。

表4 两组患者远期生存影响因素的Cox回归分析

3 讨论

TACE是治疗不可切除肝癌的首选方式。传统的TACE以碘油作为栓塞剂、与化疗药物混合后选择性注入肿瘤供血动脉内，同时产生化疗药物的细胞毒效应以及缺血缺氧的损伤效应，能够有效杀伤癌细胞、提高患者的生存率。但是，传统TACE所使用的碘油乳剂可导致化疗药物进入血液循环，既增加了全身不良反应，也降低了作用于局部肿瘤病灶的药物浓度并影响疗效。DEB-TACE是近年来新发展起来的TACE技术，通过载药微球的使用能够持续释放化疗药物，使局部肿瘤病灶内保持较高的化疗药物浓度并延长了化疗药物作用于肿瘤细胞的时间，预期能够取得较传统TACE更为理想的疗效[6-8]。已有国外研究报道，DEB-TACE治疗原发性肝癌的疗效优于传统TACE；纳入12项研究的Meta分析证实，DEB-TACE治疗原发性肝癌的CR率、术后12个月生存率均高于传统碘油TACE[9]。

近年来，国内也陆续开展了DEB-TACE治疗，李亚华等[10]及刘金等[11]研究均报道了DEB-TACE治疗原发性肝癌的确切疗效，但目前尚缺乏以国内肝癌患者为对象的DEB-TACE与传统TACE的比较研究。本研究以接受DEB-TACE或传统TACE治疗的不可切除肝癌患者为对象，首先通过分析近期疗效及肝功能、不良反应发生率来评价两种治疗手段的疗效及安全性，结果发现，治疗后1、3、6个月时，两组患者疾病缓解率和疾病控制率比较差异均无统计学意义，说明DEB-TACE治疗不可切除肝癌的疗效确切，至少能够取得不劣于传统TACE的效果；且根据已有数据，DEB-TACE的疾病缓解率和疾病控制率低于传统TACE，今后可进一步增加样本量来进行确认。两组患者术后肝功能的变化以及发热、腹痛、使用镇痛药、局部胆道损伤、WBC减少等不良反应发生率比较差异均无统计学意义，说明DEB-TACE治疗不可切除肝癌的安全性理想。

肿瘤标志物是反映肿瘤负荷及恶性生物学特征的指标，AFP、VEGF是常用的肝癌标志物，AFP能够反映病灶内癌细胞的生长活力[12-13]、VEGF能够反映病灶内血管的新生活力[14-15]。本研究发现，两组患者治疗后血清AFP、VEGF水平均较治疗前下降，且DEBTACE治疗后血清AFP水平与传统TACE比较无差异，而血清VEGF水平较传统TACE明显降低，说明DEB-TACE及传统TACE在杀伤肝癌细胞的作用上可能相当，但DEB-TACE能够较传统TACE更为有效地抑制血管新生，进而能够在远期病情中展现出优势。通过对本研究中两组患者TACE术后生存情况的随访结果分析可见，观察组患者生存情况优于对照组，且DEB-TACE是远期生存的保护因素，而治疗后1周VEGF升高是远期生存的危险因素，说明DEBTACE能够改善不可切除肝癌患者的远期生存情况且这一改善作用可能与抑制VEGF的生成有关。

综上所述，与传统TACE比较，DEB-TACE治疗不可切除肝癌具有更为理想的远期疗效，并且安全性更高。