中医药治疗特发性肺纤维化研究❋

王彦君， 王雪林， 李欣泽， 明海霞

(甘肃中医药大学基础医学院，兰州 730000)

特发性肺纤维化(idiopathic pulmonary fibrosis, IPF)是一种以渐进性呼吸困难为特点的慢性进展性间质性肺疾病，其特征是进展性纤维化与肺实质瘢痕形成，临床表现为干咳、呼吸困难等症状，最终发展至呼吸衰竭而死亡[1]。目前IPF的病因、发病机制仍不明确，持续的纤维化进展可延缓但不可逆，仍不能完全治愈，预后较差，致死率高[2]。IPF在中医学中并没有明确对应的病名及病因病机记载，根据其咳嗽咳痰、胸闷气喘、呼吸困难、唇甲青紫所表现出的限制性通气功能障碍的临床症状，多数学者将其归纳为“肺痿”“肺痹”等范畴，少数学者认为其属于“喘症”“肺胀”等疾病[3]。

1 病因

IPF化的病因病机相对比较复杂，目前对此没有明确的阐释。现代医家从临床实践中将IPF病因归纳为外因和内因，外因包括反复外感、感染虫毒、环境污染及失治误治等，内因包括年老体虚、素有肺疾及内伤七情等[4]，总体致病因素可归纳为瘀毒痰虚等方面[5]。

1.1 主要致病因素

1.1.1 以瘀为致病因素 瘀血是病理产物，瘀血不去新血不生，血液不能正常发挥濡养机体的功能，致人体机能减退；瘀血亦是致病因素，瘀血阻滞于人体的脉络内，进一步促进疾病的发生发展。杨睿等[6]等认为，瘀血贯穿于IPF疾病的始终，是IPF的主要病理产物，表现为肺络瘀阻，使肺宣发肃降失常，迁延日久发生IPF。

1.1.2 以毒为致病因素 《说文解字》曰：“毒，厚也，害人之草。”传统医家认为“毒”也属于邪气的一种。IPF时气血运行失常，痰瘀等病理产物瘀积于肺，进一步影响肺生理机能的发挥，加重病情。卢绪香等[7]将这种瘀积的病理产物称为“肺毒”，并提出其主要包括“痰毒”“瘀毒”，肺毒痹阻肺络致IPF隐匿性起病。

1.1.3 以痰瘀毒互结为致病因素 《医述》载称“人之病痰者，十有八九”“百病皆有痰作祟”等都体现出“痰”与很多疾病的发生相关。痰饮可影响气血运行，致血行不畅、脉络不通，久则产生瘀血，痰瘀互结，阻滞肺络，产生IPF。这与刘淼等[5]观点相同。基于此，刘淼等提出“益气养阴、补肺健脾益肾、化痰祛瘀通络”的治疗原则。

1.1.4 以虚为致病的根本因素 《素问·刺法论篇》中记载“正气存内，邪不可干，邪之所凑，其气必虚”，素体亏虚是引起疾病发生的根本原因。吕凌等[8]认为脾虚是引起IPF的主要病理因素，脾虚运化失常致肺津不足发为肺痿。而车丽等[9]认为，IPF是因肺脾肾三脏皆亏虚，反复感受外邪致痰瘀痹阻肺络而发病。总之，IPF的发生及发展以脏气亏虚为本。

综上所述，IPF的致病因素不能脱离瘀、毒、痰、虚等因素。因此，临床不应拘泥于某一种特定的致病因素，需综合考虑，辨证施治效果可更佳。

2 病机

王英等[10]提出“正气内虚，痰瘀并存”的病机观点，认为IPF为本虚标实之证，本虚即肺脾肾三脏虚损，标实为痰、瘀、热毒，其在虚和瘀的基础上形成，“虚”贯穿疾病始终，为病机关键；虚为本，痰瘀热毒互结为标。而刘创等[11]认为“肺虚络瘀”是IPF的基本病机。所谓“络瘀”是指在“肺虚”的基础上，肺络中痰浊、瘀血或痰热毒瘀互结的病理状态以及痰热毒瘀损伤肺络、浸渍肺络内外成积的病机格局，最终发展成为IPF。综上，IPF的病机以“肺虚络瘀”为主，故以“扶正通络化瘀”为主要治法。

3 辨证论治

3.1 主要证型

3.1.1 虚证 IPF的基本病机为本虚标实，本虚主要表现为肺气(阳)虚，日久累及母脾子肾脏，致肺脾肾俱虚，故其证型主要包括肺气(阳)虚证、肺脾气虚证及肺肾气虚证等[12]。

3.1.2 实证 如上所述，痰瘀毒为IPF的主要致病因素，因此其实证主要包括痰热壅肺证、痰浊阻肺证兼血瘀证等。

3.1.3 虚实夹杂 IPF至后期，其证型基本属于虚实夹杂，肺脾肾俱虚，痰热瘀毒互结，阻滞肺络，因此此阶段证型相对复杂，既可有肺气虚证又可见痰热证兼血瘀证，故治疗以急则治其标、缓则治其本为原则。

3.2 治法

3.2.1 以温补法论治 在IPF疾病进程中，有学者认为阳虚贯穿于疾病始终，是IPF发生的根本因素[13]。阳虚无力推动气血津液的运行，致使痰、瘀、毒等病理产物互结。至疾病后期累及他脏，阴盛阳衰，预后极差。病性主要以阳虚为本、痰瘀为标，因此提出温肺化饮、温土生金、温补肾阳、温经化瘀等治法，以达到“阴平阳秘，精神乃治”的阴阳平衡状态。另有学者认为，IPF的病因病机、临床表现等与“虚喘”较相似，故提出气虚是IPF的原发病因[14]，肾精亏虚是病机的关键，治疗当以补气益肾为主，并通过临床验证发现贞元饮加黄芪、人参效果佳。

3.2.2 以祛邪法论治 (1)以清热化痰法论治：IPF进展至中期会阻碍肺生理机能的发挥，令饮停于肺，久则堆积生成痰浊，日久不化，致痰热内生，故治疗应以祛痰清热化浊为主。如范伏元[15]用柴芩温胆汤治疗中期IPF，可延缓IPF的进展，改善患者的生活质量；(2)以活血化瘀法论治：“久病入络”，瘀血是很多慢性疾病的致病因素，可阻滞络脉，影响气血正常运行，日久引起疾病的发生或加重疾病的进展，对IPF也不例外。杨睿等[6]认为，瘀血是形成IPF的关键病因，故提出治疗IPF时配伍活血化瘀药，使气血津液运行输布正常，肺脏宣发功能正常，达到防治疾病的目的。现代药理学研究也发现，活血化瘀药可通过缓解支气管痉挛，加快炎性细胞的吸收，改善肺的气体交换功能，缓解患者呼吸困难等症状，进而改善患者的生活质量。

4 治疗

4.1 药物治疗

4.1.1 单味药物及提取物治疗 徐昌君等[16]研究发现，黄芪总黄酮可通过抑制miRNA-21，增加Smad7的表达，使TGF-β1/smads信号通路激活能力降低，抑制上皮-间质细胞(epithelial-mesenchymal transition, EMT)形成过程延缓IPF。而耿青霞等[17]用黄芪水提物和当归醇提物配方治疗BLM诱导的PF小鼠，当黄芪水提物和当归醇提物所占比例较大时，可降低肺中羟脯氨酸(hydroxyproline, HYP)的含量，降低转化生β(transforming growth factor-β, TGF-β)、血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)的表达水平。

4.1.2 验方治疗 Xiaolin Y等[18]将补气活血通络方通过灌胃治疗BLM诱导的PF大鼠，发现可减少肺间充质中炎性细胞浸润、胶原沉积及纤维化的增殖，抑制TGF-β1和α-平滑肌肌动蛋白(α-smooth muscle actin, α-SMA)的表达，减轻超微结构和层状体数量的异常，还可改善肺功能，减轻组织病理学变化，稳定肺泡表面张力进而治疗IPF。

4.1.3 中药注射剂 薛晓彤等[19]采用中药自拟方“止咳化痰汤”配合每月静脉滴注益气养阴、活血化瘀、清热化痰中药针剂治疗IPF患者，发现患者的肺功能、HRCT 中的纤维化开始稳定，有些患者病变持续吸收，6 min步行距离增加，运动后血氧饱和度降幅缩小，肺弥散功能显著提高。

4.2 针灸治疗

“虚”“瘀”是IPF的主要致病因素，艾灸做为传统医学的重要疗法之一，其可通可补的作用用于治疗IPF具有一定的效果。研究发现[20]，艾灸“肺俞”“膏肓”等穴位，可能通过抑制TGF-β、肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor, TNF-α)等促纤维化因子表达，进而延缓IPF进程。

5 小结

中医药治疗肺纤维化是目前肺纤维化治疗方式中必不可少的重要组成部分[21]，中医药治疗IPF具有不良反应少、临床疗效显著、经济成本相对低、改善患者生存质量等优势。

5.1 结论

综上所述，中医学认为IPF的发生与外感、感染虫毒、失治误治等外因及素体亏虚、内伤七情等内因相关，内外因共同作用致虚痰热瘀毒互结，久之，发生IPF。其基本病机为本虚标实，具体以“肺虚络瘀”为主，据此其治则以扶正祛邪为主，“扶正通络化瘀”为主要治法。

5.2 问题及展望

中医药对IPF的研究已取得了很大的进步，但仍面临许多挑战。首先，中医学对IPF的诊断仍无明确的标准[22]；其次，对IPF的中医证候缺乏基于辨证论治的统一标准，对其治疗效果缺乏疗效评价的客观指标[23]，在临床尚缺乏大样本、多中心的研究等[24]。上述问题使其在临床应用及推广的过程中都受到很大限制，故需逐步制定并建立规范的治疗体系，并进一步探究中医证型的本质及演变规律，明确二者与相关微观指标的关系[25]，明确中医药发挥治疗作用的途径及靶点，以期更好地指导临床发挥其治疗优势。