增强液体衰减反转恢复序列急性再灌注高信号征的研究进展

班然然，袁涛，许蕾，全冠民*

1.河北医科大学第二医院影像科，河北石家庄 050000；2.河北医科大学第二医院神经内科，河北石家庄 050000； *通讯作者全冠民 quanguanmin@163.com

急性缺血性脑卒中（acute ischemic stroke，AIS）又称急性缺血性脑血管病，致残率和致死率高，严重威胁我国居民健康[1]。MRI是评估AIS的重要影像学方法，既往研究探讨了高级扩散成像、灌注成像、酰胺质子转移成像等对AIS检出、侧支循环、治疗决策、预后评估方面的价值[2-6]；常规MRI序列和非对比剂技术如液体衰减反转恢复序列（fluid attenuated inversion recovery，FLAIR）、磁敏感加权成像（susceptibility weighted imaging，SWI）显示的一些征象也有助于AIS个性化评估[7-9]，这些征象包括皮髓质静脉征、FLAIR高信号血管征及急性再灌注高信号征（hyperintense acute reperfusion marker，HARM），更容易推广，并具有更大的临床实用性。

HARM由Warach等[7]首次描述，表现为AIS患者增强FLAIR序列上脑脊液区的高信号征，可以此评估血-脑屏障（blood brain barrier，BBB）破坏。一般认为，HARM的形成机制是BBB破坏、对比剂向血管外渗漏至蛛网膜或软脑膜区域而形成高信号[10-11]。AIS发病后，相应脑区缺氧、血流动力学突然改变，炎症细胞浸润、水通道蛋白作用，导致BBB通透性增加。除AIS外，HARM还可见于心脏手术后、颈动脉支架植入术、癫痫、颅脑创伤、多发性硬化、病毒性脑膜炎、肾功能减退、颅内出血、可逆性后部脑病综合征、可逆性脑血管收缩综合征等[11-13]，其中以 AIS方面的HARM研究较多。目前已证实HARM对AIS病因分类、一过性脑缺血发作（transient ischemic stroke，TIA）检出、AIS最终梗死体积和预后评估具有一定的价值，但不同研究的结论存在差异，可能与患者来源、病变大小以及发病时间等有一定的关系。本文拟对HARM显示的影响因素及其对AIS的评估价值进行综述。

1 影响HARM显示的因素

AIS患者的HARM出现率为5.5%～51.0%[7,14-19]，这种差异可能与对比剂注射后延迟时间、对比剂使用量、血管狭窄程度、患者年龄、治疗方法等多种因素有关。

1.1 增强扫描延迟时间与对比剂用量 Lee等[15]的研究显示，对比剂注射后早期（5 min后）HARM出现率较低（5.5%），而在对比剂注射后晚期（随访的FLAIR序列2～48 h后）出现率增高（33%～43%），其原因为随着时间推移，对比剂通过 BBB进入脑脊液区域增多，对比剂集聚，注射对比剂后延迟时间越长，HARM出现率越高。

对比剂用量不同对 HARM 显示也有影响，剂量增大，HARM出现率升高。Ostwaldt等[16]报道529例AIS患者，对比剂用量为0.04～0.31 mmol/kg，1 d后HARM 出现率为 18.3%（97/529），HARM 阳性组对比剂平均剂量为 0.13 mmol/kg（0.10～0.15 mmol/kg），阴性组平均为 0.08 mmol/kg（0.06～0.12mmol/kg），提示HARM显示与对比剂用量相关。Warach等[7]报道注射对比剂10 min后首次出现HARM，对比剂注射剂量为 0.1 mmol/kg；Lee等[15]采用对比剂用量为 0.2 mmol/kg，首次出现HARM的时间（5 min）早于Warach等[7]的报道。因此，对于可疑病例，适当增加延迟时间和对比剂用量有助于提高HRAM显示率。

1.2 年龄 既往研究显示，HARM出现率与年龄有关，年龄越大，HARM出现率越高[14,16-17,20-21]。Rozanski等[17]报道 47例80岁以上患者，HARM 出现率为40.4%（19/47），高于其他文献报道[13,16]，其原因可能是老年人脑血管自动调节功能较差，对血流变化代偿能力差，侧支循环较差[18]，且随着年龄增长，BBB通透性逐渐增大[22]，更容易受破坏。

1.3 责任血管病变程度及部位 责任血管病变严重且病变位于前循环时，HARM出现率较高。Xu等[23]建立小猎兔犬左侧大脑中动脉闭塞（middle cerebral artery occlusion，MCAO）模型，HARM 出现率高达66.7%（16/24），远高于其他研究报道的 33%[7]和18.3%[16]，其可能原因是采用自体血栓栓塞大动脉，MCA完全闭塞，BBB破坏严重。Barr等[21]报道AIS患者的HARM出现率为41.5%（17/41），HARM阳性组DWI扩散受限体积为（35.5±46.2）ml，大于阴性组的（11.9±22.5）ml，梗死体积与责任血管病变程度呈正相关，表明 HARM 阳性组血管病变较阴性组更严重。此外，不同部位AIS的HARM出现率也不一致。Choi等[19]报道264例包括前后循环的AIS患者，症状发作7 d内行FLAIR增强、DWI及MRA检查，HARM阳性率为25.38%（67/264），其中MCA区HARM出现率最高（73%）。对于脑梗死部位，皮质梗死者HARM出现率更高（83.6%）。少数研究与上述结论有差异，Förster等[24]报道16例后循环AIS患者，HARM出现率为 50%，但该研究纳入样本量较小，且大部分（81.3%）大脑后动脉闭塞，可能造成选择偏倚。

1.4 AIS治疗方法 溶栓可导致缺血脑组织快速再灌注而出现相应的脑组织损伤、BBB破坏，导致HARM 出现率升高[25-26]。Kidwell等[26]报道 140例AIS，其中38例动脉内溶栓（intra-arterial thrombolysis，IAT）、18例机械取栓、24例静脉组织纤溶酶原激活剂（intravenous tissue plasminogen activator，IV-tPA）治疗，IAT治疗者66%出现HARM，IV-tPA治疗者50%出现HARM，其他病例HARM出现率为28%及30%。Luby等[27]报道 80例前循环 AIS，在血管内治疗（endovascular therapy，EVT）前后进行常规多模态MRI检查，结果发现与28例单次取栓者相比，52例多次取栓者取栓 24 h后更常出现明显的 HARM（67%）、出血转化（hemorrhagic transformation，HT）（60%）和不良预后（67%）。Gupta等[18]的研究证实HARM 阳性与取栓操作时间长有关[（42±22）min比（22±11）min]。Warach等[7]报道 144例 AIS，发现HARM出现率为33%，其中36例（25%）行rt-PA治疗，HARM出现率（55%）明显高于未接受rt-PA治疗者（25%），与Latour等[20]的结果一致。以上研究表明，取栓次数多、取栓操作时间长及溶栓治疗时，HARM 出现率可能会增加。因此，当 AIS早期出现HARM时，表明BBB已破坏，提示应谨慎选择EVT，避免出现HT等并发症。

此外，HARM 还与基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP）表达增加[21]、肾功能减退等有关[13,16]。Barr等[21]报道HARM与基线血浆MMP-9浓度及 MMP-9与 MMP酶组织抑制因子-1比值（MMP-9/TIMP-1）有关，其机制为MMP-9表达是白细胞（尤其是中性粒细胞）活化的结果，激活和启动了炎性级联反应，进一步导致BBB破坏和HARM显示。Ostwaldt等[16]报道529例AIS，结果显示HARM出现率为 18.3%，HARM 阳性组肾小球滤过率（glomerular filtration rate，GFR）为70.6 ml/min，阴性组为77.3 ml/min，提示HARM与GFR降低有关，其机制可能是肾功能减退时GFR减低，血液循环中的钆剂螯合物浓度增加，在体内逐渐游离为钆离子，同时出现代谢性酸中毒，产生神经毒性和BBB破坏[13,28]。

2 HARM征对AIS的评估价值

2.1 AIS病因分析 不同病因的AIS治疗方案不同，因此准确判断AIS病因分类具有重要意义。由于不同原因AIS的发病机制不同，HARM出现率差异明显，因此在一定程度上有助于AIS的病因分型。Lee等[15]报道HARM更常见于大动脉粥样硬化性（large artery atherosclerosis，LAA）和心源性（cardioembolism，CE）AIS。Choi等[19]报道264例AIS，LAA型的HARM出现率（40.0%）高于小血管闭塞型（6.8%）、CE型（29.0%）及不明原因型（30.3%），其原因可能为LAA型AIS颅内动脉病变广泛，BBB受损范围可能更大，因此HARM出现率较高。此外，腔隙性梗死者可能不出现HARM征，如Förster等[29]报道24例腔隙性脑梗死，FLAIR增强检查未发现HARM，推测其原因是腔隙性梗死部位一般远离脑脊液间隙，且范围较小，即使BBB破坏明显，血管内对比剂也不易进入脑脊液腔。然而，目前对HARM在脑卒中病因分型中的研究较少，病因分型与HARM出现率的关系尚需进一步研究。

2.2 TIA评估 既往研究显示，DWI阴性TIA患者的HARM出现率约为20%[13]。TIA患者常规影像学检查常为阴性，或难以诊断，HARM有助于TIA定性诊断以及评估TIA所致脑损伤，是TIA脑损害的证据之一。如Lee等[14]报道77例DWI阴性TIA中，14例（18.2%）出现HARM，其原因是TIA短暂的血流动力学改变导致局部BBB破坏，引起对比剂渗漏，这一过程可导致短暂性神经功能损害即TIA，由于不会出现代表梗死核心的 DWI个性化，因此这类患者预后较好。Förster等[12]报道1例TIA患者入院MRI平扫、DWI、灌注加权成像（perfusion weighted imaging，PWI）、磁共振血管成像（magnetic resonance angiography，MRA）等均为阴性，3 h后复查DWI可见微小扩散受限信号，而相应区域 FLAIR可见明显HARM。因此，当临床高度怀疑为TIA但DWI为阴性或病变微小时，可考虑行增强FLAIR检查，为TIA诊断提供更多依据。

2.3 脑梗死最终体积评估 HARM可能与脑梗死体积大小有关，HARM阳性者最终脑梗死体积可能较大。Xu等[23]建立小猎兔犬AIS模型，结果发现HARM显示时间越早，梗死体积越大，并且HARM阳性组梗死体积大于HARM阴性组。Nadareishvili等[30]报道33例AIS，在症状发作 12 h内、24 h和 5 d后行 DWI、PWI、FLAIR检查，HARM出现率为27%，HARM阳性组较HARM阴性组DWI-PWI不匹配区面积倾向增大（183.0 ml比129.8 ml），且24 h后梗死体积明显较大（18.50 ml比0.14 ml）。因此，HARM阳性及显示时间越早，最终梗死体积可能越大。因此，当AIS出现 HARM 及显示较早时，建议及时采取有效的治疗措施，防止梗死体积进一步扩大。

2.4 AIS预后评估 HARM与BBB破坏导致对比剂渗漏至蛛网膜或软脑膜区有关，因此一般认为，HARM的出现通常预示溶栓治疗后易出现再灌注损伤、HT及预后不良[31]；反之，未出现HARM常提示预后良好。Warach等[7]报道144例rt-PA治疗的AIS患者，其中47例（33%）显示HARM，HARM与HT、预后不良相关，其原因可能是HARM阳性者BBB破坏更严重、血管源性水肿更明显，半暗带相应较小。Latour等[20]报道HARM出现率为43.6%，随访30 d、90 d，HARM阳性组HT出现率即不良预后发生率（38.1%及62.5%）明显高于HARM阴性组（分别为5.3%及12.9%），与Warach等[7]的研究结果一致。Gupta等[18]研究证实HARM的显示与取栓后24 h内神经功能恢复较差及出血率较高有关。因此，无论是否进行血管内治疗，一旦出现HARM征，应警惕AIS预后不良。

目前，HARM与AIS继发出血的关系尚存在争议，少数研究认为其与HT无关。Ostwaldt等[16]报道529例AIS，于24 h内及2 d后行FLAIR增强扫描，结果发现HARM阳性者最终梗死体积大、mRS评分高、预后差，但 HARM 阳性与 HT或脑实质血肿（parenchymal haematoma，PH）无显著差异，但该研究纳入病例未行溶栓治疗。Rozanski等[17]报道47例80岁以上确诊为缺血性脑梗死或TIA患者，10例行rt-PA治疗，未发现HARM与HT相关。推测HARM与AIS继发HT不平行的原因是HARM时BBB破坏可能较轻，而HT时BBB破坏严重，两者BBB异常的程度不同。

3 小结

增强FLAIR的HARM对于AIS评估具有重要价值，但仍存在一些问题：①缺乏HARM的定量评估方法和评估标准，如HARM显示的具体时间、范围及对比剂用量不一致；②纳入病例治疗方法不一，缺乏治疗前后比较；③部分研究纳入样本量少，多数为回顾性研究。因此，尚需进行大样本研究证实。

综上所述，HARM是AIS在增强FLAIR的重要征象，其显示受注射对比剂后延迟扫描时间、对比剂用量、血管狭窄程度、患者年龄、治疗方法等多个因素影响；HARM对于AIS病因分型评估、TIA检出、AIS预后预测等有一定的价值，但不同研究结论存在差异。HARM相关的进一步研究可结合其他影像学征象，如SWI上皮髓质静脉征、FLAIR高信号血管征、灌注成像等，以提高AIS的评估水平，指导个性化治疗及预后评估。