乳腺癌超声征象与分子标志物的相关性研究进展

黄贵廉，陈智毅

广州医科大学，广州医科大学附属第三医院超声医学科，广东广州 510000；

乳腺癌是女性最常见的癌症，也是女性癌症死亡的主要原因[1]。乳腺癌分子标志物雌激素受体（estrogen receptor，ER）、孕激素受体（progesterone receptor，PR）、人表皮生长因子受体-2（human epidermal growth factor receptor 2，HER-2）及Ki-67对临床诊疗及预后评估具有重要的指导作用[2]。分子生物学因素决定肿瘤的生物学表达和组织病理学改变，进而决定肿瘤的超声征象[3]。因此，乳腺癌超声征象与分子标志物具有一定的相关性，且其常规超声征象、超声造影及弹性成像与分子标志物的相关性研究进展日益完善，本文拟对其最新研究进展进行概述。

1 乳腺癌常规超声征象与分子标志物的相关性

1.1 乳腺癌病灶的直径及形态

1.1.1 直径 病程长短影响乳腺癌的直径，但分子标志物起决定性作用。乳腺癌病灶的直径与Ki-67阳性表达呈正相关[4]。Ki-67是一种半衰期短、与细胞增殖密切相关的蛋白，仅在细胞增殖期表达。因此，Ki-67阳性率越高，细胞增殖能力越强，肿瘤体积增长越快，肿瘤直径往往较大。既往研究发现肿瘤体积越大，PR及ER阳性率越低[4-6]。ER、PR存在于正常乳腺细胞中，细胞发生癌变时，ER、PR保留或消失。雌激素及孕激素通过与ER、PR结合，调控细胞的增殖分化。当肿瘤ER、PR阳性率较高时，雌孕激素对肿瘤细胞分化增殖的调控作用强。因此，ER/PR阳性的乳腺癌体积往往较小，对激素较敏感，预后较好。然而，Xu等[7]的实验研究发现乳腺肿瘤瘤大小与ER、PR等无显著相关。

1.1.2 形态 乳腺癌纵横比是评估肿瘤良恶性的重要指标之一，纵横比>1往往提示恶性可能性大，其机制可能是肿瘤生长脱离正常组织生长层面，导致肿瘤前后径增大[8]。既往研究显示，乳腺癌纵横比>1与ER、PR阳性率呈正相关，提示纵横比>1的乳腺癌对内分泌治疗更为敏感，预后相对较好[7]。刘军杰等[9]研究发现纵横比>1的乳腺癌ER、PR阳性率较纵横比<1者高，但其纵横比>1的乳腺癌样本量较少。

1.2 乳腺癌病灶的边缘

1.2.1 高回声晕 乳腺癌边缘高回声晕是乳腺癌边缘的超声征象之一。高回声晕对应于乳腺癌细胞侵犯脂肪组织并混有脂肪细胞和弹性纤维的组织病理学特征[10]，因其内组织声阻抗差较大，反射较多能量，故表现为回声高于单纯脂肪及单纯癌组织的高回声带。高回声晕是乳腺癌周围脂肪组织中癌组织浸润所致，因此具有高回声晕的乳腺癌均为浸润性乳腺癌。Zhang等[10]研究发现，有高回声晕的乳腺癌Ki-67表达率明显较低，肿瘤增殖能力弱，肿瘤生长速度较慢，预后较好。Xu等[7]研究发现，乳腺癌的高回声晕与ER、PR阳性表达率呈正相关，提示高回声晕乳腺癌较无高回声晕乳腺癌恶性程度低，对内分泌治疗敏感，预后较好。卓家伟等[11]研究发现，高回声晕乳腺癌更易发生淋巴结转移。

1.2.2 毛刺征 乳腺癌边缘毛刺征是乳腺癌边缘向周围正常组织呈“放射状”低回声带，主要由癌细胞向周围组织浸润，同时引起纤维结缔组织增生形成。乳腺癌周围间质纤维结缔组织的反应增生，在一定程度上限制了癌细胞的扩散，侵袭性减低。康亚圣等[12]报道纤维组织的增生程度与肿瘤的侵袭性呈正相关。肿瘤细胞产生的促血小板生长因子，不仅能活化成纤维细胞使纤维组织增生，亦能向血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）转变，诱导新生淋巴管及毛细血管形成，促进肿瘤转移。此外，纤维组织重度增生者ER表达低、HER-2表达高，ER低表达者细胞分化差，HER-2高表达者细胞增殖水平高，该细胞在新生淋巴管及毛细血管中，更易向外浸润及转移，预后较差。既往研究显示乳腺癌毛刺征与ER、PR阳性表达率呈正相关[7,13-14]，提示有毛刺征的乳腺癌易受激素调控，对内分泌治疗敏感，预后较好。两者结果存在一定的差异，其原因为后者依据毛刺征是否阳性进行分组比较，其结果代表大多数阳性者；前者依据肿瘤周围纤维组织增生程度对毛刺征阳性者进行细分，进行组内比较，能较好地区别纤维组织重度增生者与非重度增生者间分子标志物的差异。

1.3 微钙化 微钙化是癌组织迅速生长引起局部营养不良，导致细胞缺血坏死并释放出硝酸根与钙离子结合形成磷酸钙盐沉积所致[15]。既往研究表明，微钙化与 HER-2阳性表达呈正相关[16]。HER-2与 VEGF呈正相关，VEGF促进新生毛细血管形成，有利于癌细胞向周围浸润及癌灶生长，乳腺癌 HER-2过表达时，肿瘤体积相对较大，当病灶过大时，局部区供血相对不足，致癌灶局部区组织缺血变性坏死，形成钙盐沉积。

1.4 后方回声衰减 乳腺癌后方回声情况反映乳腺癌内部结构。肿瘤内部癌变组织为主导时，其声界面较少，声透射率较好，后方回声可增强[7]。而后方回声衰减是由于肿瘤间质的胶原纤维成分增多，排列紊乱所致。Xu等[7]报道乳腺癌后方回声衰减与乳腺癌分子标志物表达无相关性。Zhang等[5]纳入 263例乳腺浸润性导管癌，发现在浸润性导管癌中后方回声衰减与ER阳性表达呈正相关，后方回声增强亦可见于部分ER阳性表达的浸润性导管癌。乳腺癌间质中的胶原纤维主要由癌相关成纤维细胞（cancer-associated fibroblasts，CAF）产生[17]，排列紊乱的胶原纤维导致肿瘤后方回声衰减，而 CAF能够诱导乳腺癌组织中ER的阳性表达，因此后方回声衰减的乳腺癌ER阳性率较高，对激素治疗敏感，预后较好。

1.5 微血管密度 微血管密度是评价肿瘤血管情况的指标之一，也是判断癌细胞增殖活性的重要指标[18]。多普勒超声可以评估肿块周边及内部血流分布情况。曾红艳等[19]报道富血供乳腺癌较乏血供者 HER-2阳性表达程度高，微血管密度与HER-2呈正相关。HER-2阳性表达与VEGF阳性表达呈正相关，VEGF阳性表达上调，促血管生成因子与抑血管生成因子失衡，肿瘤微血管密度增加，肿瘤血供相对较丰富，肿瘤侵袭性相对较强，较易出现淋巴结转移，预后较差。尽管彩色多普勒可评估肿瘤内血供情况，但其对肿瘤内部的超微血管不敏感；而超声造影通过造影剂增强显影，可以提供更多血管分布及形态学情况。

2 乳腺癌超声造影与分子标志物的相关性

超声造影是将含气微泡注入体内，利用微泡的非线性效应和背向散射进行增强显影，间接观察体内微血管的情况。典型的乳腺癌超声造影多表现为不均匀高增强、增强扫描后范围较前扩大，边界不清，边缘多为“蟹足样”。尽管乳腺癌的微血管情况差别较大，但各分子标志物的显影情况具有一定的共性。

王雅婷等[20]报道Ki-67高表达乳腺癌造影后病灶范围多数扩大。Ki-67是肿瘤细胞增殖相关蛋白，半衰期较短，Ki-67高表达时，肿瘤增殖活跃，肿瘤细胞数目增加。此外，Ki-67高表达与VEGF高表达密切相关，且肿瘤细胞自身可分泌 VEGF。VEGF可刺激新生毛细血管生成，肿瘤周边微血管密度增加，乳腺癌增强扫描后病灶范围增大。吕文豪等[21]报道HER-2阳性表达与造影后病灶的横径增大程度及VEGF阳性表达均呈正相关，受VEGF的影响，肿瘤外周新生毛细血管增加，肿瘤细胞沿新生血管分布，随着周围微血管密度增加，癌组织不断向周围组织浸润生长。因此，Ki-67或HER-2高表达时，肿瘤周边新生毛细血管形成，乳腺癌造影后病灶直径较常规超声增大，提示肿瘤的浸润能力较强，预后较差。

高军喜等[22]报道乳腺癌超声造影指标中，高增强、快进灌注模式与Ki-67及HER-2高表达密切相关。Ki-67及HER-2与VEGF表达密切相关，VEGF促进新生毛细血管形成，肿瘤内血管密度增加，造影呈高增强；另一方面可能是因为新生毛细血管缺乏肌层，瘤体内血管管壁较薄且走行纡曲，易形成动静脉瘘[23]，形成“快进”的增强模式；当肿瘤在回流静脉中形成癌栓时，血管腔狭窄，回流减慢，形成“慢退”的增强模式。“快进”的增强模式在乳腺癌超声造影时间-强度曲线表现为达峰时间较短，而造影中的高增强在时间-强度曲线中表现为峰值强度高。因此，Ki-67、HER-2阳性表达与峰值强度呈正相关、与达峰时间呈负相关[22,24-25]。

造影剂灌注缺损通常是由于肿瘤快速增长，部分养分及血供供应不足，导致组织液化坏死，其与HER-2阳性表达呈正相关[20,22]。

3 乳腺癌弹性成像与分子标志物的相关性

弹性成像是超声显像的一种新技术，弹性模式中的剪切波弹性成像（shear wave elastography，SWE）在乳腺肿瘤的硬度评估中具有较大优势，可将肿块的硬度情况进行量化对比，减少主观因素的影响。李亚帅等[26]研究发现乳腺癌的弹性模量最大值（Emax）、平均值（Emean）及与周围组织弹性模量比值均大于良性病灶。Chamming等[27]研究发现，随着乳腺癌病灶体积增大，Emean增加，但并非绝对的，肿瘤Emean与内部结构密切相关，与纤维化程度呈正相关，与组织液化坏死程度呈负相关。Youk等[28]研究发现，ER阴性、PR阴性、Ki-67表达率与Emean呈正相关。Ki-67表达率越高，预后越差，因此Emean较高者预后较差。

贾美红等[29]报道HER-2阳性表达与Emax呈正相关；Au等[30]报道HER-2阳性表达与弹性比呈正相关，表明HER-2阳性表达者硬度较大，且大于周围正常组织的硬度。卓家伟等[11]报道高Emax乳腺癌更易发生淋巴结转移。乳腺癌硬度越大，预后往往较差[31]。

4 前景及展望

乳腺癌分子标志物ER、PR、HER-2及Ki-67对临床诊疗及预后评估有重要的指导作用，不应仅局限于探索超声征象与分子标志物的相关性，还应广泛地探索影像多模态与分子标志物的相关性，获取更明确的相关性，以指导术前治疗。此外，可依据乳腺癌受体表达情况构建造影剂微泡，靶向运输治疗物质至肿瘤处，提高治疗效率，使超声在乳腺癌的诊断和治疗中发挥重要作用。