疏肝解郁法治疗乳腺癌并发抑郁症研究概况

吴 敏 黄敏娜

天津中医药大学第一附属医院/国家中医针灸临床医学研究中心，天津 300380

乳腺癌在中国发病率位居女性恶性肿瘤中首位，而乳腺癌病人在疾病诊断和治疗全程均可能并发抑郁症，2017年SIO临床实践指南指出，乳腺癌伴发抑郁的有3%～34%，伴发焦虑的有12%～47%，且有11%～16%的患者同时伴有焦虑和抑郁症状[1]。研究[2]证实，抑郁症会进一步促使肿瘤恶化，极大降低患者治疗的依从性以及影响治疗效果，抑郁与乳腺癌死亡风险有较大的关系，抗抑郁治疗能够降低乳腺癌患者死亡风险。中医认为，情志对于乳岩的形成、转移与预后有着重要影响，而情志疾病的发生在于肝调畅气血不利，疏肝解郁法在临床中辅助治疗郁证，能够在早期进行干预，截断病程，有利于克服西药治疗的依赖性，且现代医学手段不断证实其干预途径，为疏肝解郁法治疗乳腺癌并发抑郁症提供更加有力的依据。

1 情志与乳腺癌的相关性

1.1 情志异常促进乳腺癌形成与恶化 近年来的研究[3]表明，过量心理应激可使肾上腺素(Epi)和去甲肾上腺素(NE)等过表达，通过与肾上腺素能受体结合使环磷酸腺苷(cAMP)水平升高，诱发蛋白激酶A(PKA)活性，最终增加血管内皮生长因子(VEGF)、白细胞介素6(IL-6)、白细胞介素8(IL-8)以及肿瘤坏死因子-a(TNF-a)的表达，减少干扰素-β、γ的表达，这与肿瘤血管生成，肿瘤细胞粘附、浸润和转移有密切关系。cAMP同时可通过EPAC-rap1通路控制细胞粘附。且肾上腺素能受体的激活会使曲妥珠单抗与Her-2的结合受损，影响乳腺癌的靶向治疗。儿茶酚胺刺激可提高人乳腺癌细胞中CD44的表达，而CD44过表达可促进肿瘤细胞与细胞外间质的粘附，同时儿茶酚胺在骨髓中诱导骨保护素的产生，使乳腺肿瘤细胞的浸润性生长[4-5]。欧阳雪岩等[6]通过构建抑郁模型小鼠，发现抑郁情况下NE水平升高，且CCK-8检测与划痕实验显示，NE能促进肿瘤细胞的侵袭与迁移，Western blot检测结果推测其机制与p38 MAPK信号通路磷酸化的激活有关。

1.2 乳腺癌诱发情志异常 临床中确诊乳腺癌的患者相对其他人也更加容易产生抑郁情绪，从神经内分泌角度分析，乳腺癌患者多存在下丘脑-垂体-肾上腺轴(HPA轴)功能的亢进，而70%乳癌患者HPA轴亢进会引起海马损伤，从而影响海马的结构与情绪的调节[7]。Seok JH等[8]研究治疗前乳腺癌患者的抑郁症状与心理观念和HPA轴的关系，发现HPA轴过度激活与抑郁症状成正相关，且对于癌症的恐惧心理会进一步激活HPA轴，故而积极乐观的归因方式以及对于疾病的正确认识可以预防癌症诊断后患者的抑郁变化。研究[9-10]证实雌激素不仅自身对神经有保护作用，还可通过调节谷氨酸(Glu)、γ-氨基丁酸(GABA)、5-羟色胺(5-HT)和DA等神经递质的释放来调节情绪，乳腺癌化疗和内分泌治疗均可导致雌激素降低，导致乳腺癌幸存者海马功能连接紊乱,诱导海马细胞凋亡，抑制正常细胞分化和神经再生。Pandey R等[11]发现在缺乏雌激素和ERα的条件下，自噬在海马神经元凋亡中的作用增强，且ERα沉默的海马神经细胞中存在线粒体丢失，ATP产生的减少。综上所述，乳腺癌患者的抑郁与HPA轴紊乱、海马神经自噬存在关联，为临床治疗提供思路。

2 情志与肝的相关性

《医碥·郁》言:“百病皆生于郁，郁而不舒，则皆肝木之病矣。”正常情况下，气血环绕机体运而不休，气能载津行津，气机通达，则保障气血带动精微物质运行到全身，使得脏腑功能协调，肌肉皮肤得养，人之正气充足自然能遇邪气而不惧，抵邪气于外而不患病。正如《续医随笔》有云:“肝者，贯阴阳，统气血，居贞元之间，握升降之枢也。”肝主疏泄，一者有助于气机调达，脉络通畅，推动津血运行；二者，以助脾升胃降，饮食水谷化生气血，为机体代谢提供物质基础，使得神明清爽而不糊涂。然肝之调畅情志，非独疏泄可以，亦依赖于肝所藏之血，《素问悬解》言：“血藏魂，魂生神”，惟有肝血足，魂才有所归；同时脏腑才能正常运行，神明才得所养。肝之藏泄相互为用，肝藏血为肝主疏泄提供物质基础，同时肝疏泄得当，气血运行通畅，肝才有血可藏。刘玉洁提出五脏六腑皆可导致郁证，然肝主疏泄，郁证病位主要在肝，在临床上，治疗多以疏肝解郁为主，配以健脾、豁痰、宁心安神等[12]。张学文[13]医师认为郁证主要病机为肝气郁结，可能发展为肝郁脾虚，气滞血瘀等，治疗以柴胡疏肝散疏肝解郁，病情发展可辅以健脾化痰、行气活血。徐经世[14]认为情志病以气先病，治疗应调肝理气为主，而脾胃化生气血能养神，故应兼调理脾胃，同时重视心理疏导。总之，情志之病，总不离肝，中医通过疏肝以调理脏腑气血，五脏主五志，即“怒、喜、思、悲、恐”，脏腑协调，则情志宣泄有度。

3 疏肝解郁法和乳腺癌合并抑郁的现代认识

目前对于抑郁的机制还没有统一、确定的说法，各种临床研究和实验研究多着手于神经内分泌免疫系统，乳腺癌相关抑郁主要与能够介导HPA轴相关的激素以及神经递质等分泌紊乱有关，同时乳癌患者的雌激素波动引起的自噬异常也可能是机制之一。基于此，学者对疏肝解郁治疗抑郁症的机制进行探究，发现调肝方药的干预确实能够改善抑郁症状，同时逆转抑郁相关指标的变化。

3.1 调节中枢神经递质、激素、受体等表达 有研究[15]发现肝主疏泄与情志之间的联系主要在于神经-内分泌-免疫系统，其调畅情志的本质主要是在情绪异常时调节中枢神经递质、激素的分泌等，经过多层次、多靶点作用于海马，负反馈于HPA轴，而经大脑皮质整合成不同情绪。在此基础上，吴丽丽等[16]通过研究进一步提出“肝主疏泄”对于海马的调控机制主要是下调兴奋性氨基酸受体的表达，保护损伤的海马神经元，使海马对HPA轴的负反馈作用不受影响，当机体面对情绪应激反应时能自我调节，防止HAP轴亢进。疏肝解郁传统名方柴胡疏肝散广泛应用于临床肝气郁结证的治疗。范大华等[17]通过对比柴胡疏肝散与西药氟西汀的抗抑郁作用，发现柴胡疏肝散可使肝郁型抑郁症模型大鼠抑郁样行为得到改善，可能与增加p-CREB蛋白的表达而发挥保护海马功能有关。马玉峰等[18]将30只大鼠分为对照组、模型组和实验组，用特制网笼每日不定时对模型组和实验组大鼠进行束缚制动处理联合孤养法构建肝郁证模型大鼠，实验组大鼠自造模之日起每日予柴胡疏肝散煎剂1次，对照组、模型组予以等量生理盐水，21 d后测定抑郁相关神经递质，发现肝郁证大鼠前额叶皮质及海马5-羟色胺、多巴胺、5-羟吲哚乙酸表达降低，而去甲肾上腺素含量升高，柴胡疏肝散治疗后可逆转这种现象。

3.2 参与细胞自噬 周江霞等[19]则认为肝主疏泄的实质是细胞自噬的过程，细胞自噬是机体代谢的重要途径之一，机体通过细胞自噬将受损或老化的细胞器清理，同时将一些多余的分子、细胞器转换成机体所需要的能量，以保证正常的生命活动。而近年来研究[20-21]表明细胞自噬可能是抑郁症发生的中间过程之一，适度的自噬活性有助于清除受损海马神经元的异常沉积物，促进神经元的存活；过度自噬实际上可能导致神经元自我消化甚至坏死。而肝主疏泄，则能通过推动气血运行，将代谢产物运输到代谢器官进行统一处理，同时给脏腑组织补充营养物质。自噬的双向作用亦表现在肿瘤中，既可以使肿瘤细胞死亡，又可以促进肿瘤进展。杨燕等[22]以初诊乳腺癌患者的乳腺癌组织为观察组，以癌旁组织为对照组，观察自噬相关基因微管相关蛋白轻链(LC)3、Beclin1及雷帕霉素靶蛋白(mTOR)表达水平对乳腺癌进展的影响，结果表明LC3及mTOR表达高预后多较差；而Beclin1表达高预后较好。倪慧[23]建立抑郁症大鼠模型，对比调肝方、补肾方和健脾方，发现调肝方药四逆散缓解抑郁症状最为明显，且能够通过上调抑郁大鼠海马mTORCl信号通路相关基因的表达,激活海马PI3K/Akt/mT0RCl信号通路，最终能够抑制海马神经的过度自噬。通过调肝药物调节细胞自噬的发生，能够发挥中药的多靶点作用，在机体自身内分泌系统、免疫系统的协同下，诱导自噬灵活作用于不同细胞，既可以抑制乳腺癌的进展，又可以舒缓情志。

4 疏肝解郁法与乳腺癌合并抑郁的临床治疗现状

对乳腺癌患者出现抑郁症的临床治疗，西医多采用5-羟色胺再摄取抑制剂、选择性5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂、苯二氮卓类等，然而这些药物的长期服用，多面临形成依赖性的风险，且有不同程度的副作用，中医药的运用能很好地缓解患者的情绪，使患者积极面对疾病，提高治疗配合度，为并发抑郁症的乳腺癌患者提供了新的治疗选择。王海明等[24]将134例乳腺癌术后患者随机均分为治疗组和对照组，两组均予术后常规抗感染、营养支持及对症治疗，治疗组加用逍遥散，经过4周的治疗，治疗组HAMD评分为(7.32±11.93)分，对照组(17.56±13.75)分；且治疗组NK细胞及CD3+、CD4+表达水平均高于对照组；这些均表明逍遥散有助于改善乳癌患者抑郁症状，提高患者免疫力。陆崇[25]分析疏肝解郁法干预乳腺癌抑郁的效果，得出以柴胡疏肝散加减的疏肝解郁法能够有效缓解抑郁症的躯体症状，特别是睡眠和饮食。庄海莲[26]探讨疏肝解郁法对肝郁气滞型晚期乳腺癌患者化疗的增效减毒作用，将48例肝郁气滞型乳腺癌患者分为两组，两组均给予常规化疗，中药治疗组加服柴胡疏肝散加减每日1剂，治疗两个周期后(共42 d)进行疗效评价，结果为：中药组肿瘤控制率为20%，对照组为14%；中药组抑郁症有效缓解率为91.67%，而对照组为50%。同时中药组不良反应明显低于对照组。可见，疏肝解郁法治疗肝郁型乳腺癌患者不仅可以缓解抑郁症状，也可以控制肿瘤进展。

5 问题与展望

中医认为郁证主要与气机不畅有关，“百病皆生于气”，气机郁滞往往变生他病，人体气机运行有赖于肝之疏泄功能，故郁证多见肝气郁结，历代医家治疗郁证辅以疏肝解郁多能奏效。如上文所述，现代研究表明疏肝解郁法能有效逆转乳腺癌并发抑郁的神经-内分泌-免疫系统变化，但是乳腺癌并发抑郁的中医药治疗仍旧需要进行更多的思考与研究：首先，乳腺癌并发抑郁尚不明确其发病机制，针对其病机的研究有助于明确治疗思路；其次，中医治疗特点为辨证论治，临床患者证型多不单一，存在多脏腑功能失调，以及气血紊乱，故而组方除外疏肝药物还存在其他中药，临床研究设置对照实验，以排除其他中药的干扰；另外，西医精准医学的发展使临床治疗更加一针见血，中医药也应进一步挖掘中药的具体成分的特效，应用现代技术进行提纯组合成新型中药制剂，使中药发挥更加广泛的作用。总之，针对乳腺癌并发抑郁情绪的治疗，中医发挥着不可替代的作用，而运用现代科学技术手段探究疏肝解郁中药作用的靶点及机制，有助于在乳腺癌并发抑郁症的治疗中更好地实现中西医互补。