肾小球滤过率评估公式在脊髓损伤患者中的应用进展

谢杨，陈振波，杨吉刚

1.首都医科大学康复医学院，北京市 100068；2.中国康复研究中心北京博爱医院影像科，北京市 100068；3.首都医科大学附属北京友谊医院核医学科，北京市100050

肾小球滤过率(glomerular filtration rate,GFR)指单位时间内两肾生成滤液的量，是评价肾脏滤过功能的首选指标，在美国国家肾脏病基金会的肾脏生存质量指导指南(National Kidney Foundation-Kidney Disease Outcomes Quality Initiative,NKFKDOQI)关于慢性肾脏疾病(chronic kidney disease,CKD)的推荐中，GFR 是诊断、分期、评价、评估CKD 的重要依据。由脊髓损伤导致的泌尿系统感染、高压性排尿、膀胱输尿管反流等并发症都是引起CKD 的高危因素，准确测量GFR 有助于及早发现病情、及时干预，以改善脊髓损伤CKD患者的预后。

GFR无法直接测量，只能间接测量某种物质的肾小球滤过率，或检测人体一些只通过肾脏代谢的物质的含量，间接估算。评估GFR的方法分为两类。

一类是外源性检测法，是指使用非人体生成的并且完全通过肾小球滤过的物质检测，常用的外源性测量方法包括菊粉法、99m锝-二乙烯三胺五乙酸(99mTc-Diethylene Triamine Pentaacetic Acid,99mTc-DTPA)肾动态显像(Gates法)和99mTc-DTPA血浆清除率。

另一类是内源性检测法，是指使用由人体自发产生并且完全通过肾小球滤过的物质检测。常用的内源性检测方法包括肌酐(creatinine,Cr)检测法和半胱氨酸蛋白酶抑制剂C(cystatin C,Cys C)检测法。

1 外源性GFR测量

1.1 外源性GFR的测量物质

菊粉肾脏清除率是传统的检测GFR 的“金标准”[1]。菊粉是一种植物多糖，相对分子量小(约5200 kDa)，完全由肾小球滤过，不被肾小管重吸收或分泌，是理想的测定GFR的物质。

99mTc-DTPA 是一种在血液中无生物活性，能自由通过肾小球且不能被肾小管分泌、代谢、重吸收的放射性物质。测定放射性核素的肾脏或者血浆清除率可以准确反映机体的GFR变化。

1.2 方法的优劣

1.2.1菊粉法

菊粉法虽然测量准确，但需要静脉持续输注菊粉，定时留取血液尿液。菊粉价格昂贵，操作繁琐，限制了该方法在临床中的使用[2]。

1.2.2Gates法

Gates 法无需收集血液和尿液，操作简单，在临床和科研中广泛应用。Gates法不仅能得出GFR数据，还能对分肾功能、肾脏供血和尿路引流情况做出评估[3]。虽然有部分研究将Gates法作为GFR 检测的“金标准”，但在实际操作中，操作者的经验[3]、受检者肾脏深度和形态的偏差[4]、感兴趣区域(region of interest,ROI)校正方法[5]、99mTc-DTPA 与血浆蛋白结合[6]等因素都有可能导致GFR的测量误差，其准确性存在争议。

1.2.399mTc-DTPA血浆清除率

该方法可分为多血浆法、双血浆法和单血浆法。99mTc-DTPA 双血浆法与GFR 相关性高，是GFR 检测的“金标准”[7]。但99mTc-DTPA 双血浆法价格相对昂贵，并且存在一定的辐射性，难以做到广泛筛查和在基层医院普及。

2 内源性GFR评估法

GFR 的外源性测量方式(Measured Glomerular Filtration Rate,mGFR)虽然检测结果客观准确，但在实际应用中存在一定难度，多数情况下是作为肾小球滤过率评估公式(estimating Glomerular Filtration Rate,eGFR)准确性的金标准。考虑到脊髓损伤患者的实际困难，比如无法自主排尿、活动不便、配合性差等，大多数临床医生采用的是更为简单的基于内源性物质测量的eGFR。eGFR所采用的标志物种类繁多，应用最多的主要包括基于血清(浆)Cr和Cys C的eGFR。

2.1 内源性GFR的评估物质

2.1.1Cr

Cr 是人体肌肉的肌酸所产生的代谢废物。人体内的Cr 98%由肌肉产生，可自由通过肾小球排出体外；如果肾功能不全，Cr 就会在体内蓄积。因此血清Cr 与体内肌肉总量关系密切，在外源性Cr摄入量稳定(一般为保证外源性Cr的稳定，受检者会被要求检测前禁食肉类等含Cr食物2～3 d)，体内生成量恒定(每天20 mg/kg)的情况下，血清Cr浓度主要取决于肾小球滤过功能。但Cr 在GFR 下降的早期阶段并不敏感，只有当GFR下降至正常水平1/3时，Cr水平才会出现逐渐升高。

2.1.2Cys C

Cys C 是一种低分子量、碱性非糖化蛋白质，广泛存在于机体各种组织的有核细胞和体液中，产生率恒定。循环中的Cys C 仅经肾小球滤过，并在近曲小管重吸收，重吸收后被完全代谢分解，不返回血液，其血中浓度由GFR 决定，而不受性别、年龄、饮食等肾外因素的影响，是一种反映GFR 变化的理想内源性标志物。Cys C 作为评估GFR 下降早期的指标，比Cr更为敏感[8]。

2.2 eGFR种类

eGFR主要分为三类，各有优劣。

最早用于估测GFR 的公式是1976 年发表的Cockcroft-Gault 公式(C-G 公式)。由于该公式只纳入西方人群、男性占比较大、以24 h Cr 清除率作为金标准并不可靠，使其在CKD 患者中的准确性受到质疑[9]。

1999 年美国肾脏疾病膳食改良(Modification of Diet in Renal Disease,MDRD)工作组开发的MDRD 简化公式[10]以及在2006 年采用同位素稀释质谱法(isotope dilution mass spectrometry-traceable,ID-MS)重新开发的MDRD 公式[11]，其准确性在CKD 患者中要优于C-G 公式[12]。因此被NKF-KDOQI 推荐用于临床[13]。我国也在2006 年对MDRD 公式展开本土化研究，在公式中添加种族系数，使改良后的MDRD 公式在精密度和准确性上更符合中国人的特征[14]。对于中国CKD 患者，该公式与慢性肾脏疾病流行病学协作组(Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration,CKD-EPI)Cr公式具有同样准确性[15]。

无论是基于西方人群资料的MDRD 公式，还是基于我国CKD 人群资料改良的MDRD 公式，在肾功能正常或接近正常时都有过低估计GFR 真实值的倾向。标准化的Cr 检测法重新表达的MDRD 公式同样不能准确反映早期CKD 患者GFR 的变化。克服这些缺陷需要在GFR 评估公式中增加新的预测变量，如Cys C。

2007年马迎春等[16]在MDRD 公式中引入Cys C 变量，得出新的联合Cr 和Cys C 的eGFR，结果显示，与改良的MDRD 公式和单纯基于Cys C 的评估公式相比，联合Cr 和Cys C 的公式估测GFR的适用性明显改善，特别是在CKD早期。

2009 年，Levey 等[17]开 发CKD-EPI Cr 公 式，并 在2012 年纳入Cys C，又开发出两个新的公式：CKD-EPI Cys C 公式和CKD-EPI Cr/Cys C 联合公式。CKD-EPI 公式采用的样本更多，范围更广，种类更全。多数文献证明，CKD-EPI Cr/Cys C联合公式的准确性优于CKD-EPI Cr 公式[18]。但张桂霞等[19]认为，CKD-EPI Cr/Cys C联合公式准确性更高的原因可能在于两种检测物质的非GFR 影响因素相互独立，联合两者可以减小公式变异。

3 eGFR在脊髓损伤患者中应用的问题与挑战

脊髓损伤是指由于各种原因直接或间接导致脊髓损伤，并引起相应节段神经功能障碍的疾病[20]。脊髓损伤患者采用eGFR存在以下三个方面的困难。

3.1 评估人群的差异性

肌肉萎缩是脊髓损伤患者较为常见的并发症[21]。由于脊髓损伤后神经肌肉电活动和负荷减少，导致损伤水平以下的骨骼肌显著萎缩，脂肪组织含量增多[22]，尤其对于完全性瘫痪患者，绝对卧床两个月后，肌肉含量下降可达50%[23-24]。而内源性Cr 的生成依赖于肌肉的含量。肌肉含量不足会导致脊髓损伤患者的Cr 值降低[25]，eGFR 值与mGFR 值相关性较差，存在GFR被高估的情况[26-27]。

Cys C 不受肌肉含量的影响，采用Cys C 作为检测物质所得出的eGFR 值，与mGFR 呈现出良好的相关性[28]，这种表现在慢性脊髓损伤患者中也同样适用[29]。Erlandsen 等[30]证实在慢性脊髓损伤患者的GFR 检测中将Cys C 作为一个独立于年龄、性别、肌肉含量的参数建立脊髓损伤患者的eGFR 公式的可行性。从理论上说，以Cys C 作为检测标志物的评估公式更适用于脊髓损伤患者，但目前对于Cys C 的肾外代谢机制还有待研究，可能的非GFR影响因素包括炎症、肥胖、糖尿病等[31]。此外，急性脊髓损伤患者Cys C 的水平要高于健康人群，急性脊髓损伤患者的Cys C 在损伤前3 d 呈上升趋势，5 d 后逐渐恢复正常，并且Cys C 水平与脊髓损伤的严重程度呈现一定的相关性。因此对于急性期的脊髓损伤患者不建议使用Cys C 评估GFR[32]。所以对于脊髓损伤患者，基于Cys C的eGFR能否作为慢性脊髓损伤患者的肾功能检测指标需要进一步验证，前提是Cys C的检测方法准确可靠并且具有可重复性。

3.2 eGFR的准确性

各种eGFR 在样本类似人群中应用最为适宜。常规C-G 公式纳入样本大多数为健康人群，在非CKD 患者GFR 测量时表现良好；MDRD 公式纳入样本均为CKD 患者，平均GFR 偏低，在CKD 3～4 期患者GFR 评估时更具优势。目前，对于慢性脊髓损伤患者eGFR 的修订还需进一步验证。脊髓损伤患者有其特殊的生理特征，Cr水平要低于健康人群，由于常规C-G公式和MDRD公式均采用Cr作为检测参数，套用通用CG公式和MDRD 公式的准确性并不令人满意，两种公式都存在高估脊髓损伤患者GFR 的情况[33]。开发人群的GFR 分布是决定eGFR准确性的关键因素[34]。

Chikkalingaiah 等[35]在MDRD 和C-G 公式的基础上，针对脊髓损伤患者分别乘以0.7和0.8的系数，修订后两种评估公式对脊髓损伤(截瘫和四肢瘫)患者的预测误差均在可以接受的范围内，但遗憾的是这项研究纳入的样本均为脊髓损伤军人，且男女比例严重失衡。由于样本过于局限，该公式在其他脊髓损伤患者中的适用性还有待验证[35]。另外马迎春等开发的MDRD改良公式，同时引入Cys C 和Cr 两个变量，能够排除Cys C 部分的肾外因素影响和Cr 降低的干扰，如果能进一步修订或许能更加优化该公式在脊髓损伤患者中的适用性。

3.3 评估公式本身的局限性

基于Cr的eGFR评估公式中，Cr为最主要的预测变量。但是，在CKD 不同分期内，Cr与GFR 并非线性相关，不同Cr水平的变化不能真实反映GFR 水平的差异，在肾功能正常或接近正常的CKD 患者，随着GFR 下降，Cr 水平没有明显的升高。另外，eGFR 是多元线性回归的结果，评估GFR 的最佳适用范围为开发样本的GFR 平均值，基于GFR 较低的患者开发的公式必然过低估计肾功能正常或接近正常CKD患者的GFR。

无论是何种eGFR，基于总体人群的通用eGFR 在精密度、相关性、准确性等方面并不适用于特定人群，由于年龄、性别、种族、地域乃至病理所导致的人群差异，促使我们研究对应的改良公式。目前，研究者开发出诸多的改良公式，包括针对儿童、老人、糖尿病患者等，这些改良公式的推广和应用，使临床诊断和科学研究更加准确和便捷。

4 小结

根据第六次全国人口普查及第二次全国残疾人抽样调查，2010年末我国残疾人已达到8502万人，占总人口的6.34%，其中脊髓损伤和脊柱隐裂患者约530 万。建立针对脊髓损伤患者的eGFR 有着实际的临床需求和广阔的研究前景，亟待研究者的发掘和探索。

GFR评估公式最适用于与样本人群相似的人群，提高开发人群的样本含量可减小偏差，提高评估公式的精确度，采用标准化的检测程序有利于检测指标的通用性和互换性。GFR公式的改进需要在更广泛的人群中开发，联合多种内源性物质，针对不同(病理)特征人群，使用更合适的统计学方法。脊髓损伤患者的某些检测物质在人体的基础含量不同于正常人，套用现有的公式难以准确估算其GFR，因此需要将现有公式做一定的修订或者采用不受脊髓损伤因素影响的物质作为新的检测物质，来满足脊髓损伤患者的GFR检测需求。

利益冲突声明：所有作者声明不存在利益冲突。