康复治疗对脑卒中后脑网络运动功能重塑的磁共振研究进展

于少泓，张豪杰，张通

1.山东中医药大学第二附属医院，山东济南市 250001；2.山东中医药大学第二临床医学院，山东济南市 250001；3.首都医科大学康复医学院，北京市 100068；4.中国康复研究中心北京博爱医院，北京市100068

脑卒中是我国成年人致死、致残的首位病因[1]，其中缺血性脑卒中占70%以上。大脑的结构和功能复杂，多个神经元、神经元集群、脑区相互连接，形成庞杂的结构网络，形成脑网络环路[2]。脑缺血缺氧时，神经元凋亡、坏死，脑网络环路受损，出现运动、认知、言语、平衡等功能障碍[3‑4]。其中，50%以上脑卒中患者出现肢体运功功能障碍，生活质量降低[5‑6]。

功能磁共振成像(functional magnetic resonance imaging,fM‑RI)以其高分辨率、非侵入性、无创性的动态可视化检测方式，成为脑神经功能损伤的热点研究方法。fMRI 通过检测血液中血红蛋白，了解大脑血流动力学改变，定位脑神经元和脑区激活区域。氧是中枢神经发挥功能的基础，血红蛋白是氧的载体，分为氧合血红蛋白(oxygenated haemoglobin,HbO2)和脱氧血红蛋白(deoxygenated haemoglobin,Hb)。HbO2为抗磁性，Hb则为顺磁性。当血液中Hb 与HbO2的比率改变时，该区域fM‑RI 信号改变[7‑8]。fMRI 信号对血管紧张活动敏感，能快速、准确描述大脑神经网络环路的神经元活动，探索大脑不同区域间的相互联系，分析大脑两侧半球信号之间的相关性[9]。

多种康复疗法可诱导脑卒中患者脑神经网络环路重塑，促进功能恢复，尤其是运动功能。除常规物理治疗和作业治疗外，还涌现了镜像神经元系统(mirror neuron system,MNS)疗法、重复经颅磁刺激(repetitive transcranial magnetic stimulation,rTMS)、经颅电刺激(transcranial electric stimulation,TES)、针灸等独具特色的治疗手段。通过fMRI 了解这些特色治疗技术对脑功能网络环路的作用，有助于制定精准、个体化的治疗方案。

1 脑卒中运动功能障碍的fMRI特征

Farinelli 等[10]发现，临床症状稳定的脑卒中患者，病灶多位于皮质下；后扣带回(posterior cingulate cortex,PCC)虽没有结构损伤，但功能降低，推测皮质下损伤是导致PCC功能异常和相关行为异常的中心环节。王想敏等[11]发现，单侧运动功能障碍皮质下卒中患者，病灶附近的内囊、基底节和丘脑低频振荡振幅(amplitude of low frequency fluctuation,ALFF)下降，提示皮质下损伤能影响邻近脑区的神经活动。杨浩等[12]发现，单侧皮质下卒中后轻度和重度运动功能障碍患者，病灶侧枕中回和病灶对侧颞上回与患者上肢、手和腕的Fugl‑Meyer评定量表(Fugl‑Meyer Assessment,FMA)运动功能评分呈正相关，而静态神经功能活动异常与运动功能障碍严重程度密切相关，主要涉及邻近病灶的皮质下组织和远离病灶的皮质。姜思竹等[7]发现，脑卒中偏瘫患者恢复期，双侧脑半球皮质功能减弱和增强并存：半球间网络连接减弱，而半球内连接增强。

以上研究表明，伴运动功能障碍的皮质下卒中不仅可使邻近脑区神经功能出现异常，还可涉及远端皮质功能和对侧脑区的神经活动，脑卒中的局部病灶可影响脑网络环路上相关脑区的功能。

2 MNS疗法

MNS 是在观察动作和想象执行动作时放电的一类神经元，可通过观察他人的行为激活相应的运动皮质[13]。MNS在动作观察、动作模仿、运动想象、运动学习时兴奋，当肢体强化训练不能满足康复需要、残余运动功能极为有限时，MNS 疗法是一种较佳的选择[14]。常用的MNS 疗法有动作观察疗法(action observation,AO)、动作执行镜像视觉反馈疗法(action execution with mirror visual feedback,MVF)。通过MNS 可实现视觉信息启动运动皮质，使脑网络环路重塑，达到恢复运动功能的目的[15‑17]。

AO 诱导的MNS激活可能促进皮质运动回路重组，从而改善脑卒中患者的运动功能[18]。Dettmers等[19]和Garrison等[20]分别对脑卒中患者进行AO 干预，治疗后，患者额叶、顶叶、颞叶和枕叶等广泛区域的MNS 被激活，包括初级运动皮质和其他运动皮质执行区域。Brunner 等[21]发现，脑卒中患者的行为改善与AO 的神经反应相关，手臂运动功能改善与小脑和运动前区的激活有关，AO 诱导的神经反应可能是预测患者前3 个月手臂运动功能恢复的指标。朱美红等[22]对脑卒中患者进行MVF训练8周，发现MNS与上肢运动功能有关脑区的兴奋相关，有益于患者上肢运动功能的早期改善。Saleh 等[23]对脑卒中患者进行MVF 治疗，发现MVF 可招募镜像神经元，促进同侧初级运动皮质受损区重塑，增加同侧初级躯体感觉和初级运动皮质间的连接；MVF 的诱导效应是MNS 视觉和本体感觉输入所致，具有激活同侧初级运动皮质的作用。长期MVF 可激活脑卒中患侧半球，恢复半球间平衡[19,24]。

脑卒中后的典型病理变化是损伤侧脑半球活动抑制，而未损伤或损伤较小侧的脑半球由于竞争性抑制的减弱而增强。脑卒中患者运动功能恢复可通过恢复半球间的平衡和促进患侧运动皮质神经可塑性实现。MNS 激活在AO 和MVF 诱导的运动功能可塑性中起关键作用。AO 仅需视觉观看，患者耐受性较好；MVF 在观察时还需要患者自己进行双侧或单侧运动。AO和MVF 激活的MNS 有差异：AO 可引起额叶、顶叶、颞叶和枕叶的广泛激活；而MVF的激活区主要覆盖额叶和顶叶结构，且MVF 能通过调节半球间不平衡而促进脑卒中恢复，MNS 的募集可能是潜在的神经机制之一[25]。AO 与MVF 的疗效与运动皮质的激活有关，促进患者运动再学习[26]。

3 rTMS

rTMS通过导电线圈产生磁场，调节被刺激脑区神经兴奋，对运动皮质神经突触、运动神经网络有调节作用，促进脑功能恢复[27‑28]。rTMS 的效果取决于病变大小、部位和发病时间；rTMS 的作用机制与rTMS 脉冲频率密切相关，5～20 Hz 的高频刺激增加皮质兴奋性，而1 Hz 左右的低频刺激则降低皮质兴奋性[29‑30]。

rTMS 刺激相应脑区可上调病理性欠兴奋组织或下调病理性过度兴奋组织[31]。Ueda 等[32]对脑卒中患者健侧脑半球施加1 Hz 低频rTMS，明显提高双侧中央前回间的连接。Demirtas Tatlidede 等[31]对重度脑卒中患者健侧大脑半球施加1 Hz 低频rTMS 刺激，治疗后胼胝体运动纤维的各向异性分数(fraction anisotropy,FA)与运动功能改善呈正相关。胡晓宏[33]对脑梗死后运动功能障碍患者采用rTMS 治疗，治疗后患侧初级运动区(M1)皮质增厚，局部一致性(regional homogeneity,ReHo)降低，提示大脑从代偿向自我修复转变。杜鹃[34]对脑卒中患者分别对患侧和健侧行高、低频rTMS，高频组患侧M1区和辅助运动区(supplementary motor area,SMA)激活增加，低频组健侧M1 区激活降低；与低频组相比，高频组M1 区和SMA 区激活增加。欧洲脑卒中rTMS 循证治疗指南指出[35]，健侧M1 区低频rTMS有利于急性期手运动功能恢复(A 级证据)；患侧M1 区高频rT‑MS有利于急性期运动恢复(B级证据)。

脑卒中后恢复不良的患者，双侧运动皮质间半球间抑制失衡[36]，健侧对患侧的抑制作用增强。上调患侧半球或下调健侧半球的兴奋，可恢复半球间平衡。rTMS通过高频或低频刺激，兴奋或抑制相应脑区，改变局部皮质兴奋性或神经网络连通性，使半球间的皮质激活平衡[37‑39]。脑半球间的信息沟通通过胼胝体介导，也可在远离刺激部位的脑区间增加功能联系，提高脑的适应性和可塑性，恢复运动功能。

4 TES

TES 是一种非侵入大脑功能调控方法，脑卒中康复常用经颅直流电(transcranial direct current stimulation,tDCS)，它通过头皮上的刺激电极传输低强度电流，其中阳极增加皮质兴奋性，阴极降低皮质兴奋性，以此调节突触、神经元的兴奋，改善患者临床症状[40‑41]，具有无痛、安全、操作便捷等优点。

在脑卒中急性期，同侧和/或对侧M1 的tDCS 刺激是最常见的方法。di Lazzaro 等[42]通过双侧刺激，显著促进脑半球间的平衡。Lüdemann‑Podubecká 等[43]的研究显示，tDCS 与重度脑卒中后患肢功能改善相关，但疗效与疾病严重程度有关，重度脑卒中对tDCS 的反应可能降低。脑卒中重症患者早期tDCS干预效果可能不明显；但慢性期，对大脑M1 区、运动前区等运动相关脑区行tDCS，运动功能可有显著恢复。脑卒中慢性期行同侧M1阳极tDCS，患者运动皮质兴奋性增强；如慢性期存在严重运动障碍，对侧运动皮质阴极tDCS效果更佳。因此，tDCS的疗效与疾病严重程度、刺激类型和时间窗等因素有关。

tDCS 对脑卒中后运动障碍的治疗机制基于半球间失衡。tDCS 通过上调患侧M1 区兴奋性或下调对侧M1 区兴奋性，促进患者运动皮质的平衡，达到治疗目的。但何种方式更有效仍存有争议[44‑47]。同时，tDCS 电场范围(刺激区域)取决于两个电极的位置和距离，聚焦性差。虽然临床上tDCS 已被用于脑卒中运动功能的恢复，但欧洲tDCS 应用指南认为，对脑卒中后的运动功能恢复无A级证据[48]。

5 针灸

针灸治疗脑卒中运动功能障碍有悠久历史，治疗效果包括即时效应和累积效应。大多数fMRI研究基于针灸的即时效应，时间短暂[49‑51]。实际上，针灸对脑卒中的累积效应在针灸结束后较长时间达到峰值。静息态fMRI 是大脑静息状态下的自发活动。在针灸结束后较长时间检测静息态fMRI，能更真实反映针刺的累积效应[52]。

Chen等[51]对缺血性脑卒中左侧偏瘫患者针刺右侧曲池、足三里，发现右侧中央前回和额上回ReHo升高，右侧顶上小叶、左侧梭形回和左侧SMA ReHo降低。针刺一侧穴位可引起双侧脑区变化。赵义等[53‑54]发现，左上肢偏瘫患者右侧锥体束有不同程度破坏、中断、受压和移位；针刺左侧合谷、外关，双侧基底节和丘脑激活最明显，左侧额内侧回、额上回、岛叶明显激活，中脑网状结构、红核、黑质、齿状核、右侧额叶皮质大量激活，右枕叶、右额上回和左后扣带回抑制。Han 等[55]针刺右侧皮质下梗死患者阳陵泉，发现运动前区、SMA 与缘上回间的脑网络连接增强，提示右上纵束完整性是脑卒中后下肢运动障碍的潜在神经影像标志物，针刺可增加损伤白质束与皮质间的联系。

针刺可改善脑血管功能，增加血流量、血流速度、血管活性物质，降低血液黏度、红细胞聚集指数等，减轻炎症和脑组织损伤[56‑58]。脑卒中后，脑网络环路失衡，针刺能广泛调节全脑网络拓扑结构，对双侧SMA 和中央前回进行调节，促进运动功能恢复[59‑62]。但有些研究忽视了脑网络是相互作用、相互影响的复杂整体，几个脑区的变化就认为是针灸的机制，存在以偏概全的误区；同时，不同经络和穴位对脑网络的作用不一，需要运用多学科、多层次手段，全面阐释针灸的治疗机制。

6 小结

脑卒中致残率很高，运动功能障碍尤为突出。针对卒中后运动功能的康复手段较多，标准不一，机制不确定。fMRI 为卒中后运动功能康复提供了新思路，可揭示脑卒中患者运动功能变化规律，指导康复。MNS 疗法针对受损神经网络，刺激镜像神经元，有助于脑区运动皮质功能的激活和重组；rTMS是通过脉冲磁场，在神经组织内诱发感应电流，兴奋或抑制神经，调整半球间的平衡；TES和rTMS都是非创性的治疗手段，机理是调整半球间失衡；针灸疗法是中国传统治疗方法，对运动功能障碍有显著疗效，但由于患者病情不同，穴位、手法、时间、经络不同，较难揭示其机制。fMRI 已成为分析脑卒中损伤机制、神经重塑过程以及治疗后患者康复机制的工具，也可提升对脑卒中预后的判断，选择最适宜的治疗方法，并进行疗效评价。随着技术的完善和研究规范化，fMRI 将成为揭示脑卒中后运动功能康复的有效手段。

利益冲突声明：所有作者声明不存在利益冲突。