卒中后痉挛状态发生机制的研究进展

陈楠，华艳，白玉龙

复旦大学附属华山医院北院康复医学科，上海市200040

脑卒中是世界范围内仅次于肿瘤、缺血性心脏病的第三大致死疾病[1]，也是导致人类长期残疾的主要原因之一[2]。中国是世界上脑卒中负担最重的国家之一，每年有超过200 万新发病例[3]。痉挛状态是脑卒中最常见的并发症之一，通常发生于慢性期(发病后3 个月以上)；卒中后痉挛状态的发病率变化范围很大，从4%到42.6%不等，而2%到13%不等的患者发展成为残疾痉挛[4]。脑卒中早期，痉挛状态的出现意味着患者肌张力改善，运动功能恢复；但随着痉挛状态逐渐加剧，患者会出现疼痛、压疮、肌无力、关节强直以及运动受限等，导致日常活动困难，增加患者家庭、医护人员及社会的负担[5]。与无痉挛状态的患者相比，存在痉挛状态脑卒中患者医疗费用增加近4 倍[6]。目前，尽管临床采取多种治疗方法专注于卒中后痉挛状态早期的管理和治疗，但效果并不满意[7]。本文对其发生机制进行综述，以期更好指导痉挛状态的临床评估和康复管理。

1 痉挛状态的定义

目前我们对痉挛状态的定义尚无统一共识，这也反映了该症状的复杂性和多样性。1980 年，Lance[8]将痉挛状态定义为“一种因牵张反射亢进所致的以速度依赖性肌张力增高为特征的运动障碍，且多伴有腱反射亢进，是上运动神经元综合征的一种”。这个定义虽被广泛使用，并使痉挛状态的研究和管理有了重大进展，但其并未得到充分证实且有一定局限性，该定义有时与常见的临床表现并不相符[9]。Young[10]于1994 年指出，痉挛状态“是一种因初级输入在脊髓内异常处理所致的以速度依赖性强直牵张反射亢进为特征的运动障碍”。2001 年4 月，美国国立卫生研究院举行的跨学科研讨会上，专家们就痉挛状态定义的共识为“肌张力增高，表现为对外部施加运动的抵抗力随拉伸速度的增加而增加，并随关节运动方向而变化”[11]。之后，Pandyan 等[12]试图提供一个概括性描述，将痉挛状态定义为“由上运动神经元病变所引起的感觉运动控制失调，表现为肌肉间歇性或持续性非自主激活”。2018 年，运动障碍跨学科工作组提出“痉挛状态描述了中枢性麻痹时出现的不自主肌肉活动过度”，该定义为肉毒毒素治疗提供了重要信息[13]。Malhotra等[14]搜集1980至2006年关于卒中后痉挛状态的文献进行分析，发现31%的文献使用Lance 的定义，35%的文献认为痉挛状态即肌张力增高，31%的文献没有提供任何定义，剩下的3%将定义等同于异常、非自主运动。因此，当研究或治疗涉及“痉挛状态”时，工作人员需要对其准确定义，这样才能确保采取与定义相符干预和评估措施，并减小无关因素对测量的干扰。

2 脊髓上水平的影响

2.1 兴奋性和抑制性脊髓上通路失衡

痉挛状态是上运动神经元综合征阳性反应的一种，主要是由于卒中后皮质去抑制，导致调节脊髓牵张反射的兴奋性和抑制性下行通路不平衡[15]；而局限于锥体束的损伤只会导致无力、敏感性缺失和反射亢进等[9]。

背侧网状脊髓束对脊髓反射活动主要起抑制作用。该纤维束主要接受来源于对侧运动皮质的皮质网状纤维的易化作用。皮质网状纤维和皮质脊髓束彼此相邻，因此，不论病变位于皮质还是内囊，二者往往同时受损，导致皮质向延髓抑制中心发出的易化性输入减少，从而限制背侧网状脊髓束对脊髓牵张反应的抑制作用[15]。早在1940年代，Putnam[16]曾报导，切除脊髓外侧索背侧半以治疗震颤麻痹，患者出现反射增强以及轻微的痉挛状态。

内侧网状脊髓束和前庭脊髓束在脊髓牵张反射中主要起兴奋作用[15]。在脊髓前内侧切除单侧或双侧前庭脊髓束对下肢伸肌张力几乎没有影响；当切除范围扩大至内侧网状脊髓束时，痉挛急剧减轻[17]。提示前庭脊髓束对痉挛状态的影响较小，而内侧网状脊髓通路在维持痉挛性肌张力方面更为重要。

总之，皮质的去抑制作用所致的网状脊髓系统过度兴奋，被认为是卒中后痉挛状态的主要潜在机制之一。多项研究表明，在慢性脑卒中患者痉挛肌中，能观察到夸张的听觉惊跳反射[18‑19]，这能间接评估网状脊髓束的兴奋性。在皮质脊髓束损伤后，网状脊髓系统能恢复部分运动功能，但其与上肢屈肌而非伸肌运动神经元连接的不平衡，会导致伸肌无力和屈肌痉挛[20]。另一方面，痉挛状态通常会导致站立和行走过程中出现异常肌肉协同作用[21]，而这与网状脊髓束轴突在脊髓内的广泛分布有一定关系[22]。此外，部分脑卒中患者会产生动作溢流(motor overflow)，表现为一侧自主运动导致对侧肌肉不自主激活；该现象与脑卒中患者痉挛状态严重程度之间存在一定相关性，间接证明具有双侧投射的网状脊髓通路[23]的过度兴奋在痉挛状态发展中具有重要作用[24]。

2.2 神经可塑性

脑卒中后正常运动恢复有相对可预测的模式[25]。尽管出现的时间以及严重程度不同，痉挛状态绝对是运动恢复过程中一个重要节点，并随着恢复的进展而逐渐消失[26]。但运动恢复可以停止或被阻滞在任一阶段。电生理证据表明[27]，脑卒中急性期，皮质脊髓系统的完整性可能是影响患者临床功能的最重要因素；而3 个月时的功能改善可能主要取决于皮质网络重组。痉挛状态的改善与皮质脊髓系统的可塑性之间也有显著相关性[28]。

卒中后运动恢复成功与否主要取决于受损侧初级运动区的可塑性[29‑31]。脑卒中患者辅助运动区相对较少受损[32]，在卒中后运动恢复中起着重要作用[33]。辅助运动区向脊髓Ⅸ层背侧运动核发出的皮质脊髓束轴突比向腹侧发出的更多，这意味着对屈肌皮质控制恢复的加强，从而减轻肌张力，缓解痉挛状态[33]。上述区域向脊髓投射的失败可能是痉挛状态的发生机制之一。此外，前运动皮质的重组在初级运动区损伤后也参与调节运动功能的恢复[34]。

健侧大脑半球的可塑性也是卒中后运动恢复的机制之一[35‑36]，有效的脑卒中康复应充分利用双侧神经系统的资源。Pundik 等[37]发现，在接受手臂运动学习和痉挛治疗后，脑卒中患者痉挛状态的减轻可能与健侧皮质初级运动区、运动前区的激活有关。另外，将慢性脑损伤患者的C7神经从健侧转移到患侧后，同侧大脑半球和瘫痪手之间建立了一定的生理连接，从而改善功能并减轻上肢痉挛状态[38]。上述研究结果肯定了健侧皮质重塑对改善痉挛状态的积极作用。但也有学者指出，脑卒中后健侧皮质网状脊髓网络的动态募集尽管是一种对受损侧运动功能缺失的代偿行为，但它并不能产生独立、精细的主动运动[39]，反而可能与卒中后痉挛状态相关[40‑41]。此外，脑卒中患者手部被动运动引起健侧感觉运动皮质活动增强，可能加强了对患侧半球的经胼胝体抑制作用，从而破坏由患侧大脑半球发出的皮质脊髓束的调节作用，促进痉挛状态发生[42]。

上述研究结果的差异可能与卒中位置、损伤程度、卒中后时间、治疗方式等的异质性有关。总之，痉挛状态的发展与改善与皮质脊髓系统的可塑性之间存在一定相关性。在脑卒中不同阶段，康复治疗对患者痉挛状态和运动功能恢复的效果也不同[43]。我们可以结合患者初始损伤的严重程度、临床表现、皮质活性、大脑连接度等多种因素，为其提供个性化治疗，从而最大程度地改善痉挛状态，促进运动表现，增加康复效果。

3 脊髓节段处理

卒中后脊髓上下行通路的改变导致脊髓水平的结构可塑性[44]。很多脊髓反射通路都参与控制牵张反射，理论上，其中任何环节的异常都会导致反射亢进，从而引起痉挛状态发生。

3.1 肌梭运动纤维驱动增加

肌梭运动系统(γ 运动神经元活性)激活会增加肌梭敏感性，从而导致牵张反射亢进。但针对小腿三头肌和前臂伸肌的显微神经成像术研究发现[45‑46]，与健康受试者相比，目标肌肉的肌梭传入神经放电在痉挛患者中并无明显改变，表明肌梭运动神经纤维的功能障碍对过度活跃的牵张反射几乎没有影响。Macefield[47]也得出相同结论。但上述研究主要测量静态肌梭运动驱动。在动态情况下，Mullick等[48]发现该驱动可能倾向于过度激活。因此，尽管现在普遍认为激活的肌梭运动系统对于痉挛状态的发生发展没有贡献，但仍需进一步研究探索动态肌梭运动驱动在痉挛状态中是否发挥作用。

3.2 递质释放相关性突触前机制

3.2.1 突触前抑制

突触前抑制减弱可出现在截瘫、痉挛性多发性硬化和肌萎缩性侧索硬化患者中，但与痉挛状态的程度没有关联；在偏瘫患者中，该抑制作用没有发生有意义的变化[49‑51]。Lamy 等[52]发现，突触前Ia 抑制在脑卒中患者患侧颈椎和腰椎水平均受损，而在健侧影响较小；该抑制作用与痉挛状态的严重程度间没有相关性。Aymard等[53]发现，Ia末端突触前抑制尽管在偏瘫侧桡侧腕屈肌中降低，但在比目鱼肌中没有变化；因此，突触前抑制的减少更多是痉挛状态的相关因素，而不是基础机制。

总之，大多数痉挛患者突触前Ia抑制作用有所降低，但这种降低与痉挛状态的严重程度间不存在显著相关性，意味着突触前Ia抑制在痉挛状态中似乎只发挥有限的作用。

3.2.2 激活后抑制

激活后抑制是Ia传入神经末端的另一种突触前机制。有研究表明[53]，桡侧腕屈肌和比目鱼肌H 反射的激活后抑制在痉挛型偏瘫患者的受损侧有所降低，这能部分解释牵张反射亢进。Masakado等[54]也得出类似结果。进一步研究发现[55]，脑卒中患者患侧激活后抑制的损害程度与其痉挛状态的严重程度间呈高度正相关[52]。该相关性在成年脑瘫患者中也得到证明。此外，髌腱振动可以减轻脑卒中患者比目鱼肌的异质性促进作用，提示激活后抑制在偏瘫侧下肢有所降低，对抑制病理性伸肌协同作用以及改善痉挛状态有一定意义[56]。事实上，无论何种原因导致的痉挛状态，激活后抑制障碍似乎都是较明确的脊髓机制之一。另外，它也是衡量痉挛状态的潜在客观指标，能用于评估痉挛状态治疗的有效性[57]。

3.3 突触后抑制通路的改变

3.3.1 交互性Ia抑制

交互性Ia抑制的异常调节可能是导致异常牵拉反射和拮抗肌共收缩的原因之一[58]。与对照组相比，交互性Ia 抑制在截瘫组中并无明显差异，但在偏瘫组中明显降低[59]。偏瘫患者桡侧腕屈肌痉挛状态的严重程度与双突触Ia抑制的程度间存在着显著相关性；对患者的传入纤维进行1 Hz重复刺激，能增强从桡侧腕伸肌到桡侧腕屈肌的交互抑制，从而有助于减轻痉挛状态[60]。Crone 等[61]发现，刺激受试者腓神经后，健康对照组产生短时程抑制，而痉挛型偏瘫和脊髓损伤患者产生了易化作用，这种易化在痉挛状态的发展中可能起一定作用。Fujiwara等[62]和Okuyama 等[63]发现，只有交互抑制的第3 阶段与脑卒中患者上肢屈肌的痉挛状态相关，这可能与脑损伤后脊髓上通路的调节异常有关。

综上，交互Ia 抑制的调节异常对痉挛状态的作用基本肯定，它也是评估脊髓长期可塑性的有用工具之一[64]。

3.3.2 非交互性Ib抑制

非交互性Ib 抑制作用在脑卒中偏瘫患者的健侧仍有保留，而在痉挛侧则被易化作用所取代[65]。Morita 等[66]发现，在拮抗肌收缩期间，痉挛型截瘫患者Ib抑制调节有所不足。抑制性和兴奋性Ib途径间平衡的改变可能是痉挛状态发生的机制之一。

3.3.3 回返性抑制

回返性抑制对改善肌肉生理性震颤有重要作用[67]，在大部分痉挛患者静止时通常正常或略有增加[68‑70]。A 型肉毒毒素治疗后，痉挛患者从比目鱼肌(注射肌肉)至股四头肌(注射肌肉)的异源回返性抑制有所减少[71‑72]。回返性抑制的改变在痉挛状态的发生发展中似乎未起到关键作用，但可为治疗痉挛状态提供一定思路。

3.3.4 Ⅱ组肌梭传入途径

痉挛患者的肌张力亢进与Ⅱ组传入路径的释放有关[73]。当下肢处于静息状态时，脊髓I组和Ⅱ组传入神经共同介导的促进作用在脑卒中偏瘫患者中明显增加，但该促进作用与痉挛程度之间未发现显著相关性[74]。在步行过程中，脑卒中患者偏瘫侧Ⅱ组兴奋作用也明显增加，可归因于下行控制途径的可塑性适应[75]。使用替扎尼定能减弱偏瘫患者痉挛侧股四头肌运动神经元I组和Ⅱ组的促进作用，使下肢痉挛状态持续下降，证明Ⅱ组通路的过度兴奋与下肢痉挛状态可能存在着一定关系[76]。

3.4 运动神经元固有性质的改变

脑卒中患者来源于脑干的单胺能通路代偿性增强，导致运动神经元过度兴奋，牵张反射和强直振动反射过度活跃[77‑78]。运动神经元持续性内向电流改变在脑瘫兔和脊髓损伤小鼠的痉挛中起一定作用[79‑80]。但也有研究表明[81]，偏瘫侧运动神经元持续性内向电流并没有明显增加；相反，痉挛肌肉低阈值运动单元的放电可能归因于脊髓节段或脊髓上中枢对运动神经元池产生的低水平去极化突触驱动。Mottram 等[82]在偏瘫患者中也未得出阳性结果。

到目前为止，对痉挛状态严重程度的临床评估，以及对潜在病理生理学机制的测量技术仍不够敏感，准确度也不高。开发相关新技术进行研究非常必要。此外，痉挛状态并非由单一机制引起，而是由错综复杂的脊髓网络共同作用所致，各个机制之间存在相关性，对痉挛状态的机制进行简化概括会存在一定问题。我们需要了解痉挛状态患者脊髓网络变化参数的相关性，以详细了解痉挛状态的病理生理学机制。

4 外周生物力学改变

由于虚弱、不良的姿势以及痉挛状态等多种因素影响，脑卒中患者部分肌肉会固定于缩短位置，造成该部分肌肉肌纤维缩短，串联肌节数减少，结缔组织增生等，从而降低肌肉顺应性，增强肌肉对被动牵拉的抵抗力，减小关节活动范围[83]。肌张力亢进包括主动(反射性)和被动(非反射性)两部分，前者和痉挛状态相关，而后者是肌肉结缔组织机械性变化，与运动速度无关[84]。在慢性痉挛型偏瘫患者中，偏瘫侧非反射性僵硬大于健侧和对照组[85‑87]。被动僵硬与反射性亢进强烈相关，表明可以通过降低被动僵硬治疗痉挛状态，改善功能[88]。需要注意的是，常规临床检查很难有效区分反射性兴奋和肌肉组织的继发性改变对肌张力产生的影响。应用Ashworth 量表评定时，会高估痉挛状态的严重程度[89]。Tardieu量表对区分痉挛状态和挛缩更加敏感，但仍是定性测量，且具主观性[90]。结合生物力学和电生理测量也不失为一种好的评估方法[91]。

肌肉生物力学参数的变化对脑卒中患者的牵张反射有重要影响[92]。给予一定量牵拉刺激时，拉力在伸展程度较小的肌肉中能得到更有效传递，从而增强肌梭反应，导致肌肉过度活跃[83]。人的肢体短期固定会增加周围神经兴奋性[93]；而长时间固定会导致可逆的神经可塑性改变，增加皮质脊髓系统兴奋性[95‑95]。肢体固定8 h足以调节皮质兴奋性，增加对后续运动训练的可塑性反应[96]。但Liepert等[97]和Kaneko等[98]发现，肢体的固定会导致与目标肌肉自主运动相关的大脑皮质区域面积减少，兴奋性降低。此外，上肢的短期固定可通过减少本体感觉输入，导致半球间初级运动皮质不平衡，增加同侧兴奋性，降低对侧兴奋性[99]，从而促进痉挛状态发生。上述研究的差异性可能取决于肢体失用的时间。

总之，肌张力亢进的两个组成部分之间紧密联系。在预后不良和恢复较差的脑卒中患者中，周围组织的变化能先于神经反射变化被识别，这有助于早期干预，预防痉挛状态等严重并发症[100]。因此，应该准确识别并诊断慢性脑卒中患者中存在的非反射性被动僵硬，提供针对性治疗。

5 总结与展望

在多种因素作用下，痉挛状态的表现形式并不单一，有必要对其进行明确定义并采取有效的评估措施。目前，卒中后痉挛状态的发生被认为是脊髓上驱动、脊髓节段处理和外周机械改变共同作用的结果，其本质属脊髓反射通路失去脊髓上抑制性调控，通过不同水平功能重组发生的一种适应不良表现。今后应该评估损伤初期神经中枢结构和功能的完整性，纵向研究不同阶段大脑的激活情况，开发电生理技术研究脑‑脊髓网络中变化参数的相关性，制定个体化康复方案，及早保护大脑未受损区域，增强皮质脊髓神经可塑性，减少痉挛状态的发生并促进功能恢复。

利益冲突声明：所有作者声明不存在利益冲突。