影像组学在前列腺癌中的应用进展

赵士玉，刘晓斌，郭瑜，沈文*

1.天津医科大学朱宪彝纪念医院放射科、天津市内分泌研究所、国家卫健委激素与发育重点实验室、天津市代谢性疾病重点实验室，天津 300134；2.天津市第一中心医院放射科，天津 300070； *通讯作者 沈文 shenwen66happy@163.com

前列腺癌（prostate cancer，PCa）是男性最常见的癌症之一，美国PCa 居男性癌症死亡率第2 位[1]。随着PCa 患者的增多，对其筛查、诊断、治疗及预后的研究逐渐成为研究热点，临床亟需一种简单、准确、可重复的PCa 检查方法。CT、MRI、PET、超声等的应用可以无创地提供肿瘤形态学和部分功能学信息，但尚不能实现对肿瘤异质性特征的深层次分析。影像组学可以深度挖掘和分析影像图像信息，提取大量的表型特征，通过机器学习，对大量的图像表型特征进行深度筛选与分类。目前异质性分析方法在PCa 领域的主要应用有量化参数分布分析（体素强度直方图分析）和量化空间复杂性分析（纹理模式分析），体素强度直方图分析通过定量参数平均值、标准差、峰值、最大值、最小值、峰度、偏度和百分位数等分析肿瘤异质性分布[2]，属于一阶（单体素）分析。纹理模式分析通过Haralick 纹理特征参数熵、对比度、能量、同质性、差异性等描述体素强度水平的空间分布[3]，属于二阶（双体素）分析。影像组学的应用在PCa 异质性分析上增添了高阶纹理分析和形态特征分析，并通过机器学习对图像特征进行筛选和分类。目前，影像组学已应用于肺癌[4]、宫颈癌[5]、肝癌[6]、乳腺癌[7]、直肠癌[8]等领域，在PCa 中的临床应用包括诊断及鉴别诊断、组织学判定、分子标识、病理学分型、临床决策、疗效评价及预后预测等。本文拟对影像组学在PCa 中的研究与应用进行综述。

1 影像组学的概念和分析步骤

1.1 概念 影像组学的概念由肿瘤异质性启发而来，于2012年首次提出，其定义为通过高通量自动化提取大量医学图像表型特征，建立函数或数学模型，对特定任务进行分类[9]。影像组学是计算机辅助检测/诊断系统的自然延伸，通常该系统提取的图像特征有8～20 个，而影像组学提取的图像特征增加到几百至几千个[10]。

1.2 分析步骤

1.2.1 图像采集及感兴趣区图像分割 图像采集通过 CT、MRI、PET 或超声获取高质量和标准化的成像[10]，采集必须遵守标准化成像原则，这样可以消除不必要的混杂变异，为了实现影像组学研究的可重复性和可比性，数据获得应采取多中心的数据采集方案[9]。感兴趣区图像分割通过计算机辅助边缘自动检测联合人工手工处理可以实现最优的可重复性分割[11]，最后生成三维容积感兴趣区。最常见的分割算法有区域增长法、水平集法、图像切割法、动态轮廓法、半自动分割法等。目前对图像分割算法的评价指标尚无统一标准，主要原则是在比较计算的特性时尽可能自动化、定量化且易于计算[12]。

1.2.2 图像特征提取及选择 应用影像组学分析软件对生成的三维容积感兴趣区进行计算分析，提取出大量的影像组学特征。通常提取的特征有形态特征、一阶特征、纹理特征（由灰度共生矩阵、游程矩阵、尺寸区域矩阵、邻域灰度差矩阵等计算获得）等。由于这些大量的特征之间存在冗余性，并且部分特征与相应的任务相关性小或无相关性，因此需要对这些特征进行特征选择和降维[12-13]；常用的图像特征选择和降维方法包括Pearson 相关分析、分层聚类分析、主成分分析法等，最后选择可重复、信息量丰富、冗余性小、相关性大的图像特征。这些特征之间既可能有相关性，也可能无相关性，并与临床特征、实验室指标、基因组或蛋白质分析提供的信息不同或互补[11]。

1.2.3 图像特征的建模分析 一个准确、可靠、高效的模型是影像组学成功的关键因素。建模分析是利用机器学习方法将图像特征集建立分类或预测模型，常用的模型分析方法有无监督数据分析和有监督数据分析，前者包括k 均值聚类、分层聚类、一致聚类，后者包括随机森林、支持向量机、人工神经网络、Logistic 回归、线性回归、COX 回归等。有监督分类器要求用户用已知结果的数据输入进行训练，然后用训练好的分类器模型对未知结果的数据进行分类。与有监督分类器相比，无监督分类器不需要任何训练数据，其基于降维算法进行特征选择。由于影像组学是一个不断发展的研究领域，更好的分类算法不断涌现，目前对最佳的分类方法没有明确定义，而是取决于实际的分类应用[14]。

2 影像组学在PCa 中的研究与应用

2.1 PCa 的诊断与鉴别诊断 影像组学通过机器深度学习，建立不同的分类模型。有研究通过提取PCa和非PCa T2WI 和ADC 大量的图像特征，对模型进行训练和验证，验证了影像组学模型在PCa 诊断及高、低级别PCa 鉴别方面有较高的性能，并且均优于前列腺影像报告和数据系统2.0 评分标准[15]。Lopes 等[16]建立数学模型计算T2WI 上PCa 病灶分形和多重分形特征，通过支持向量机和AdaBoost 算法两种分类器进行分类验证，发现分形和多重分形特征的分类方法比经典纹理特征（共生矩阵、Gabor 和小波）的分类方法更为准确。通过模型的建立，影像组学方法可以简单、直接地输出想要的结果，大大提高了工作准确性和工作效率，但在模型训练阶段必须保证输入训练数据的准确性。

一阶和二阶分析在PCa 诊断和鉴别诊断方面也得到应用。Liu 等[17]研究显示ADC 10%位数鉴别中央腺体区PCa 和间质增生有很好的性能。Kuess 等[18]从多参数磁共振成像（multi-parameter MRI，mp-MRI）数据（T2WI、ADC、DCE）中提取一阶和二阶统计量，进行无监督数据分类PCa建模和有监督分类正交偏最小二乘判别分析建模，发现一阶和二阶的纹理分析可以区分前列腺外周带中的癌和健康组织。

影像组学并不局限于检查图像的密度和信号强度，而是对图像表型特征进行深层次的分析，在PCa的诊断和鉴别诊断方面较传统的检查方法提高了诊断效率，并且更加精细化、精确化。

2.2 PCa 组织学判定、分子标识、病理学分型 在PCa的背景下，部分研究已经将腺体腔、上皮、细胞核的总体组织学测量与MRI 上的疾病外观相关联，称为定量组织形态学（quantitative histomorphology，QH）。有学者通过识别与影像组学特征对应的QH 特征，通过对影像组学特征进行评估，间接评估QH 特征。Penzias 等[19]对36 名PCa 患者研究发现，Gabor 纹理特征是预测前列腺Gleason 评分（Gleason score，GS）的最佳特征（AUC=0.69），并且腺体管腔形状特征是最具预测性的QH 特征（AUC=0.75）。

在分子识别方面，Bates 等[20]研究发现前列腺特异性膜抗原（prostate specific membrane antigen，PSMA）可以通过影像组学方法进行检测，在使用PSMA PET-MRI 时，前列腺过度区中PSMA 阳性和阴性的摄取与T2WI 纹理之间存在显著差异。

PCa 的组织病理学分级分为5 级，随着分级增加，风险等级逐渐增加，预后复发的风险逐渐加大，放疗5年无生化复发风险生存率分别为96%、88%、63%、48%和26%；PCa 2 级组GS 为3+4=7，预后较好，转移灶少见；3 级组GS 为4+3=7，预后明显较2 级组差[21]。PCa 放疗后会出现2 级组织病理学升级为3 级[22]。Fehr 等[23]通过对ADC 和T2WI 的纹理特征进行多种机器学习和特征选择分类，实现了PCa 与非PCa、病理学2 级与3 级、GS 3+3=6 与GS≥7 的准确鉴别。通过机器学习，选择最佳的分类器，可以高效地进行鉴别诊断及病理学分型。Zhang 等[24]研究发现体素内不相干运动成像参数D 的平均值、中位数和10%位数鉴别低、中、高级别PCa 比ADC 直方图相应参数更佳。T2WI 纹理特征分析中GS 4+3 比GS 3+4 的能量值更低，熵值更高[25]。

2.3 PCa 的临床决策 在临床决策方面，影像组学通过对病灶异质性深度分析或联合检测辅助临床判断。Shiradkar 等[26]通过影像组学制订了PCa 靶向放射治疗方案，该方案通过影像组学基于机器学习分类对图像特征进行提取，在MRI 上精确定位癌症，从而生成近距离治疗方案。通过多模态配准将MRI 上PCa 的描绘影射到CT 上，从而辅助体外放射治疗。通过影像组学对病灶的精准定位，减少了非癌灶器官的辐射剂量，增加了对癌灶的辐射剂量，进一步指导了PCa放疗方案。

2.4 PCa 疗效评价及预后预测 与以往的生化指标和传统影像学检查不同，影像组学的纹理特征可以反映病灶的异质性变化，可以评价临床疗效及预测预后。Gnep 等[27]经过47 个月随访74 名外周带PCa 患者，发现11 名患者存在生化复发。该研究从T2WI 和ADC 图像中提取140 个图像特征，从这些图像中提取一阶，基于梯度和二阶Haralick 纹理特征，并计算病灶的4 个几何特征：肿瘤直径、周长、面积和体积，发现T2WI Haralick 纹理特征与PCa 放疗后生化复发相关性最大，特别是在高危PCa 患者中。Shiradkar 等[28]随访120 名患者3年以上，用机器学习法从T2WI 和ADC 图像特征中提取预测生化复发的最佳影像组学特征集，证实治疗前mp-MRI 的影像组学特征可以预测治疗后PCa 的生化复发。Lin 等[29]对小鼠进行实验研究，用15 Gy 剂量放射线对5 只携带小鼠前列腺转基因腺癌细胞肿瘤的小鼠进行半野照射6 d 7 h，然后比较分析肿瘤照射区和非照射区ADC 直方图分析各参数值与组织学形态的关系，发现ADC 与细胞外间隙及核大小呈正相关，与核计数呈负相关，表明在小鼠体内，ADC 影像组学图像特征可作为评估肿瘤异质性和放疗反应的一种方法。

3 总结与展望

影像组学通过对组织异质性特征的提取分析，可以无创、定量地对组织进行评价，与传统的影像学检查相比，能更准确地对病灶进行诊断及鉴别诊断，可对临床治疗决策和预后预测提供极大的辅助作用。Soodana-Prakash 等[30]将影像组学与基因组学相结合，称为影像基因组学，并且已经应用于前列腺研究中。同样，影像蛋白组学、影像分子组学等多学科联合也必将逐渐兴起。由于影像组学的过程复杂，其中每一步的细小偏差，会导致结果相差很大，因此每一步必须严格要求。目前研究者应用的影像组学软件各有不同，获得的数据量及数据种类也不同，造成影像组学特征的提取标准、种类、信息量均可能存在差异，因此影像组学的标准化制订、多中心合作、大数据库的建立是未来需要努力的方向。展望未来，影像组学势必会更快速地发展，在医学领域中的应用亦会越来越广，将会提供更多组织生物学方面的特性，而提高病灶的精准治疗，为现代医学提供更加丰富的检查和监测方法。