益气活血方治疗恶性肿瘤相关性心脏毒性验案举隅

王景慧 杨德塑 李俊影 姜 毅

1. 云南中医药大学第一附属医院/云南省中医医院(光华院区肿瘤科)，云南 昆明 650021;2.云南中医药大学第一临床医学院，云南 昆明 650021

在恶性肿瘤的治疗中，化疗、分子靶向治疗有着至关重要的地位。蒽环类药物因具有抗肿瘤活性强、抗瘤谱广等优点，在临床应用广泛[1]。近年来，随着分子靶向药物的发展，因其具有作用精准、特异性强等优点，也倍受临床肿瘤医生的青睐[2]。肿瘤药物治疗相关性心脏毒性随着肿瘤的治疗而产生，心脏毒性是恶性肿瘤综合治疗中出现的最为严重的毒副作用，基本上呈进展性和不可逆性[3]，抗肿瘤药物诱导的心脏毒性涉及多种机制，其中最重要的是活性氧的作用，还包括抑制TOP2β、影响钙稳态、诱发线粒体功能障碍、破坏肌节功能等[4]。心悸、胸闷、呼吸困难、心电图及心肌酶谱异常、射血分数下降是心脏毒性的主要临床表现，甚至发展为致命性的心力衰竭[5]。中医古代文献中无“肿瘤综合治疗相关性心脏毒性”这一病名，根据其临床表现可归属中医学中“心悸”“胸痹”“心水”等范畴。

姜毅主任从事中西医肿瘤内科的临床、科研及教学工作30余年，在长期的临床实践中观察到肿瘤药物治疗相关性心脏毒性以气虚血瘀证为多见，其运用总结临床用药经验而成的益气活血方[6]：太子参、炙黄芪、麦冬、红景天、三七、瓜蒌、桑椹、炙远志、炙甘草等，治疗相关性心脏毒性疗效确切。现将姜毅主任运用益气活血方治疗恶性肿瘤相关性心脏毒性的临床思路浅析如下。

1 病因病机

恶性肿瘤综合治疗导致的心脏毒性临床症状大多表现为心慌、胸闷甚至胸痛，根据其临床表现一般将其归属于中医“心悸”“胸痹”病的范畴。姜毅主任认为肿瘤患者心脏毒性发生的病因主要以体虚劳倦及药食不当两方面为主，体虚为内因，药物毒邪为外因。《内经》言：“正气存内，邪不可干”，恶性肿瘤的病人平素身体较为虚弱，久病伤正，心之气阴因此耗伤；化疗、靶向治疗时药物毒邪进一步耗伤心气，损伤心阳；加之综合治疗时后天之本脾胃的功能也会受到一定的损伤，进而导致气血生化乏源，气血阴阳俱虚，机体全身脏腑功能紊乱，心之功能失调，故出现心悸、胸闷甚则胸痛。

肿瘤患者机体正气本不足，加之疾病晚期已经过一系列抗肿瘤综合治疗，气血阴阳均有一定程度的耗伤，此时药物毒邪可乘虚侵入机体，邪盛耗伤正气，使人体正气更加亏虚。心主血脉，心气亏虚，气之推动及温煦作用失司，不能促进血液在脉道中顺利运行，血液瘀积，日久而成瘀。心主血功能受阻，心失血液濡养，故出现心悸、胸闷；心脏的脉络瘀阻不畅，不通则痛，故有些患者可能出现胸痛。其病机为气阴两虚，心脉瘀阻；病位在心，病性为本虚标实。

苏毅馨等[5]研究显示阿霉素降低心肌细胞 SOD 和 GPx 的活性较为显著，以至于心肌细胞功能障碍无法清除自由基，氧化与抗氧化失去平衡而处于氧化应激状态使心肌细胞氧化损伤最终出现心悸、胸闷、乏力、气短懒言等与中医学中与“气虚”鼓动无力、心失濡养相似的表现。由于心肌细胞缺血、缺氧，心脏发生短暂性痉挛，故部分患者出现心前区短暂阵发性刺痛，脉结代等症状，与中医学中“血瘀证”的表现相似。姜毅教授认为心脏毒性临床表现初期以气虚为主，之后在此基础上出现血瘀，表现出本虚标实，虚实夹杂之征。故气虚血瘀证为阿霉素心脏毒性主要证型。随着病情的发展，可演变为气阴两虚、气血两虚、水饮凌心、心阳不振、阴阳俱虚等多种证型，形成血瘀、痰湿、水饮等多种病理产物共同致病。从而出现恶性肿瘤综合治疗的不同证型的各种症状、体征。

2 治疗方法

“藏象学说”言心主血脉，即心气是推动和调控机体的血液在脉管中正常运行、维持心脏的正常搏动和脉管的收缩和舒张以及脉道通畅滑利的重要物质。脾胃运化生成的水谷精微，经心阳的“化赤”作用而形成血液，供给人体各个组织器官，从而维持机体的正常运行。心气充足是心的生理机能能够正常运行的重要物质，故益气活血方中以黄芪、太子参等大补元气之品为君；方中麦门冬归心经，有滋养心阴之功效；桑葚归心肝肾经，具滋阴补血之功；太子参虽补气之力不如人参，但养阴之功甚于人参，与麦冬、桑葚合用增强滋养心阴之功；因心气中含有心阴和心阳两部分，上述三药滋养心阴，因阴阳互生，故阴生还可助阳长。红景天有益气健脾、活血通脉之功，三七具有行散之力，可活血化瘀通络；心气亏虚则影响血液在脉道中顺利运行，日久成瘀，瘀血不仅堵塞脉道，而且阻碍新血的生成，故以红景天、三七，祛瘀生新通络。瓜蒌可清热涤痰，兼能利气开郁导痰浊下行，为临床治疗胸痹之要药。炙远志苦辛性温，归心经，性善宣泄通达，能开心气而宁心安神；炙甘草归心经既可补益心气，治疗心动悸、脉结代，又可调和诸药。益气活血方由生脉散加减化裁而来，除加强生脉散益气养阴生津的作用外，还具有活血化瘀通络的作用。组方紧扣气阴两虚、心脉瘀阻的病机，方中药物益心气养心阴，祛瘀不伤正，瘀血去则新血生，瘀去则络通。

姜毅教授在应用该方时较为灵活，伴随不同症状时，则随症加减用药。因心主神，心血虚则无以养神，神不能内守则见心悸失眠，故患者常伴睡眠欠佳，可加炒酸枣仁等养心安神之品；思虑伤脾，肿瘤患者或多或少都存在心理负担，中医言“思出于心，而脾应之”，说明思不仅伤脾且可影响心神，耗伤心血，故常可配伍补益心脾，养血安神之品，如茯神、茯苓、白术、龙眼肉等。本虚标实为肿瘤综合治疗相关性心脏毒性的疾病本质，在补气养血安神的同时，需配伍活血祛瘀生新之品，而剂量及药物数量则视患者自身症状表现而定，有的患者气虚大于血瘀，则加强补气药物的使用，血瘀较重者则以活血化瘀为主，可加入红花、桃仁、水蛭加强活血化瘀之功；在治疗的过程中姜毅教授还时常喜配伍行气之品，人体机能的正常运行有赖于气的舒畅调达，肝主疏泄，肝气失于疏泄，则气滞，气滞则可导致血瘀，血瘀日久可成积，积而久之则成瘤；木旺乘脾，脾虚不运，生化乏源；气滞大肠、腑气不通则便秘、腹胀；气郁于心，心血不畅，则胸闷、胸痛；《内经》亦言“五脏元真通畅，人即安和”，因此临床上注重配伍疏肝行气之品，如炒柴胡、炒枳壳、厚朴等。

现代药理研究[7]表明太子参可通过作用于促凋亡相关蛋白Caspase-3Bax和抑凋亡相关蛋白Bcl-2从而发挥保护心肌细胞作用。大剂量的黄芪苷对心肌细胞具有正性肌力的作用，同时可抑制患者心肌细胞磷酸二酯酶的活性，从而发挥强心的作用[8]。麦冬中的麦冬多糖可抗心肌缺血、麦冬皂苷D抗心肌损伤、麦冬总皂苷具有抗心肌损伤及抗心律失常等作用[8]。红景天可通过增加外周摄钙能力，减轻细胞内钙超载，从而发挥改善心肌缺血缺氧，减少心肌细胞损伤的作用[10]。三七中的黄酮甙有明显增加冠状动脉血流量，减慢心率以及减少心肌耗氧量的作用[11]。远志皂苷能够提高缺血再灌注组织SOD的活性，抑制肌酸磷酸激酶(CPK)和NO的生成，减少氧自由基和NO自由基的形成，降低其生成量，从而起到保护心肌，减轻缺血再灌注导致的心肌细胞损伤的作用[12]。现代药理研究表明，方中药物都具有心肌保护的作用，临床合用可发挥相须相使的治疗作用。

郭金栋等[6]实验研究证实益气活血方能明显提高大鼠血清中SOD、GSH的含量以提高大鼠心肌细胞对自由基的清除能力，同时降低MDA、LDH活性以降低ADM对心肌细胞的损害。刘颖等[13]临床研究表明益气活血方可明显改善化疗药物如阿霉素导致的心肌毒性的临床症状和体征，提高患者心肌细胞的功能。

3 病案举隅

周某，女，52岁，诊断：左肺腺癌综合治疗中。患者因左侧胸背部疼痛于2020年9月至昆明市第三人民医院就诊，肺部CT+增强扫描结果回报：“左肺下叶背段见大小约0.20 cm×0.18 cm结节影，边缘浅分叶状，可见短小毛刺征。”2020年9月10日穿刺活检结果示：肺腺癌。于2020年9～12月行AP方案(培美曲塞500 mg d1+顺铂50 mg d1)治疗5个疗程，并于2020年10月12日开始口服吉非替尼片(1片，每天1次)靶向治疗。就诊时症见：心悸、胸闷，夜间及行走劳累后加重，双下肢轻度水肿，偶有咳嗽，咯白色粘痰，量少，有时可见痰中带有血丝，神疲乏力，盗汗，纳少，眠差易醒，精神状态差，小便尚可，大便3～4次/天，质稀，舌暗红少苔，脉细涩。患者精神状态较差，患者及家属担心其身体不能承受继续化疗，故将第六程化疗时间推迟，继续服用靶向药物。中医辨证为气虚血瘀证，予益气活血方加减。药用：太子参30 g，炙黄芪60 g，麦冬30 g，红景天20 g，三七15 g，瓜蒌10 g，桑椹30 g，炙远志30 g，炒酸枣仁20 g，合欢皮30 g，炒白术15 g，茯神20 g，砂仁15 g，炒鸡内金15 g，炙甘草10 g。7剂，水煎内服，每天3次。

半月后复诊患者诉:心悸、胸闷症状服药后明显好转，睡眠、饮食改善，精神状态良好。要求住院行第六程化疗。化疗后继予上方7剂，巩固治疗。

按语：患者舌暗红少苔，脉细涩，结合症状、体征，中医辨证为气虚血瘀证，予益气活血方加减治疗。患者为中老年女性，得知病情后忧思太过，耗伤心脾，加之确诊以来连续4月行化疗加口服靶向药物治疗，使心脾气血阴阳耗损更加严重，方中重用黄芪、太子参补益心脾之气；麦冬、桑椹滋补心阴；炙远志、炒酸枣仁、茯神、合欢皮解郁养心安神；炒白术、砂仁、炒鸡内金补气健脾；红景天、三七活血化瘀通脉；瓜蒌行气化痰、温阳宣痹；甘草养心阴、调和诸药，全方共奏益气养阴、化瘀通络之效。

4 小结

恶性肿瘤相关性心脏毒性是肿瘤治疗中发生的较为严重的毒副作用，一定程度上影响了肿瘤的后续治疗，中医药在恶性肿瘤综合治疗相关性毒副作用的治疗中具有一定特色及优势，积极探索有效的中医药预防及治疗恶性肿瘤心脏毒性的手段和方法是临床实践中努力的目标和方向，益气活血方能帮助肿瘤患者更好地完成后续的抗肿瘤治疗及改善其生存生活质量，希望其能为今后临床治疗药物心脏毒性提供思路参考。