老年社区获得性肺炎合并肺栓塞临床特点及预测模型研究进展

杨志春 朱鸿丹 尹粉英 赵云静 范敏娟

社区获得性肺炎(Community acquired pneumonia,CAP)和肺栓塞(Pulmonary embolism,PE)都是具有高发病率、高病死率的疾病，给人类健康造成极大的威胁[1～4]，它们的发病率、病死率都随年龄增加而显著上升，年龄被证实是社区获得性肺炎死亡的独立危险因素[5～7]。老年社区获得性肺炎是指年龄≥65岁的人群发生的医院外获得性肺炎[7],社区获得性肺炎致病菌通过引发炎症介质释放，间接或直接损伤血管内皮，激活炎症反应及凝血系统，促进血栓形成，使老年社区获得性肺炎发生肺栓塞的风险明显增加[1,8]。老年人常常合并高血压、糖尿病等基础疾病，各脏器组织功能衰退、免疫功能不足、呼吸道防御能力降低[8]，导致老年社区获得性肺炎的发病率、重症率和病死率居高不下，且易发生各种并发症[9]，肺栓塞是较为严重的一种并发症。

社区获得性肺炎的典型临床表现为咳嗽、咳痰、发热，伴或不伴脓痰、胸痛、呼吸困难、咯血等[10]，患者年龄越大临床症状越少越隐匿,老年社区获得性肺炎可无明显临床症状或感染迹象[11]。肺栓塞的临床表现包括从无症状的偶然发现到典型的胸痛、呼吸困难、咯血和晕厥等症状[6]，具有高误诊率、高漏诊率和高病死率三大特点[12]，肺栓塞普遍存在延迟诊断，延迟诊断的肺栓塞患者30天死亡率更高、年龄更大、非特异性症状更多[13]。老年社区获得性肺炎合并肺栓塞时临床症状与单纯社区获得性肺炎极为相似[8]，但死亡率明显增加，识别较困难,易出现漏诊[1]，有关二者的研究报道较少，缺乏老年社区获得性肺炎合并肺栓塞发病率的相关数据，早期诊断、及时抗凝、呼吸循环支持等治疗可使肺栓塞患者的死亡率明显下降[8]，对改善患者预后至关重要[1]。本文就老年社区获得性肺炎合并肺栓塞临床特点及预测模型研究进展做一综述。

1. CURB-65评分、重症社区获得性肺炎(Severe community acquired pneumonia，SCAP)与肺栓塞

CURB-65评分是临床上常用的社区获得性肺炎严重程度和预后评估的工具[10,14]，是老年社区获得性肺炎患者预后的独立影响因素，对30天内病死率的预测准确性较高,CURB-65评分越高表明并发症越多，病情越重，预后越差[15]。老年社区获得性肺炎较中青年社区获得性肺炎患者更易发生严重感染，老年重症社区获得性肺炎(SCAP)的病死率和DD、IL-6、TNF-α、CRP及多种炎性细胞因子水平明显高于非重症社区获得性肺炎[16]。SCAP还可能出现全身性凝血-纤溶系统紊乱使发生肺栓塞风险明显增加[8]，更高CURB-65评分的社区获得性肺炎、SCAP患者预后更差、病死率越高[15,16]，病情严重程度是老年社区获得性肺炎患者死亡的独立危险因素[17]，CURB-65评分、SCAP与老年社区获得性肺炎发生肺栓塞是否相关需开展研究来明确。

2. D-二聚体(DD)与肺栓塞

DD是血栓形成过程中纤维蛋白裂解的直接产物，血浆DD水平与血栓负荷或纤溶激活活动度有关[18]。老年社区获得性肺炎患者血液瘀滞，肺泡腔内有较多FIB、酶促降解产物，社区获得性肺炎致病菌通过释放大量炎性介质和细胞因子激活凝血和纤溶系统[19]，细胞坏死释放有害物质造成血管损伤，进一步激活凝血系统，导致血浆或肺泡液DD升高[18]，DD水平还反映了社区获得性肺炎炎症的严重程度[8]。DD升高是肺栓塞的高危因素，对肺栓塞患者的诊断具有重要价值，其敏感度高但特异度差，根据年龄或临床概率调整的D-二聚体截止值可以作为固定截止值的替代方法[6]。DD升高需警惕肺栓塞的存在，拟诊肺栓塞患者的DD阴性具有排除价值，但DD升高也并不意味着一定有肺栓塞的存在，老年社区获得性肺炎和肺栓塞患者DD均可增加[20]，脓毒血症、重症社区获得性肺炎患者DD增加更明显，DD水平与社区获得性肺炎及肺栓塞严重程度均呈正相关[18]，但目前并无准确的临界值来区分二者，DD可否鉴别老年社区获得性肺炎合并肺栓塞与老年单纯社区获得性肺炎有待进一步研究。

3.血小板计数和平均血小板体积与社区获得性肺炎、肺栓塞

血小板(PLT)在宿主对社区获得性肺炎致病菌感染的防御中发挥作用[21]，通过诱捕、削弱和固定侵入性病原体，促进它们接近中性粒细胞和单核细胞，协调并放大细胞和体液免疫活性[22]。PLT计数减少在社区获得性肺炎中与较高的并发症发生率和30天死亡率相关，计数升高可能与严重的炎症反应和较差的预后相关，也可能与局部并发症(脓胸、胸腔积液等)或心血管并发症的发生增加有关，在正常范围内[(351～375)×109/L]偏高也预示着死亡率增加[21]。PLT起源于骨髓来源的巨核细胞[22]，在血栓形成过程中发挥重要作用，血栓形成时PLT转化率高，释放到循环中的PLT具有更强的血栓形成性[23]。大多数血小板功能检测不适合常规临床实践，平均血小板体积(MPV)易于获取，是一种潜在的重要的PLT反应性生物标志物。研究表明更大的PLT患者更年轻，有更多的粘附受体表达，含有更多的颗粒，代谢和酶活性更高，与胶原聚集更快速，因此具有更高的血栓形成性[23]。有荟萃分析显示静脉血栓栓塞患者的MPV显著增加，PLT显著降低，但无法明确MPV增加是静脉血栓栓塞患者静脉阻塞的原因还是结果[23]，PLT是否参与社区获得性肺炎并肺栓塞的发生可开展相关研究。

4.感染累及肺叶数量、肺实变及支气管充气征、胸腔积液与肺栓塞

社区获得性肺炎在胸部CT上可显示为斑点状、絮状及片状浸润影、叶(段)实变影、结节或肿块、肺脓肿、肺不张、间质性改变，伴或不伴胸腔积液等影像学表现[24],而浸润影、实变影、胸腔积液等往往同肺栓塞患者相似，不能成为鉴别二者的可信手段，但不同的影像学表现可能与社区获得性肺炎发生肺栓塞的风险相关。

4.1 感染累及肺叶数量 社区获得性肺炎患者不同致病菌感染累及肺叶数量及部位不同[25]，多肺叶浸润概率：细菌性肺炎<支原体肺炎<病毒性肺炎；肺下叶浸润概率：细菌性肺炎和病毒性肺炎<支原体肺炎。多肺叶浸润常常提示社区获得性肺炎病情较重，为重症社区获得性肺炎诊断次要标准之一[10]，可能与更严重的炎症反应及凝血系统的激活相关，初诊为肺炎的肺栓塞患者出现多肺叶病灶比例较高，故多肺叶浸润时需警惕肺栓塞可能[20]。有研究发现多个肺野受累在老年社区获得性肺炎存活组与死亡组间无统计学差异[15]，但缺乏感染累及具体肺叶数量与肺栓塞发生的关系，感染部位、感染累及肺叶数量与肺栓塞的发生可能相关，并可为病原菌与肺栓塞的关系提供依据。

4.2 肺实变及支气管充气征 细菌性肺炎发生肺实变及支气管充气征的概率大于其他致病菌[25]，社区获得性肺炎是非肺梗死的细菌或病毒病原体引起的肺炎，病情较重者可出现肺实变，肺梗死是由于远端肺动脉闭塞导致缺血、出血和最终肺实质坏死，最常见于肺栓塞[26]，栓塞后的肺炎称为梗死性肺炎，肺梗死的肺叶有时与社区获得性肺炎肺实变无法区分[27,28]，肺实变及支气管充气征是否与老年社区获得性肺炎并肺栓塞相关值得研究。

4.3 胸腔积液 社区获得性肺炎患者常并发胸腔积液，社区获得性肺炎并发胸腔积液较单纯社区获得性肺炎患者死亡率、住院时间、30天病死率、ICU入住率、应用机械辅助通气和血管活性药物比例高[29]，多见于年老体弱、低钠血症、低蛋白血症、高降钙素原患者[30]。肺栓塞患者炎症反应增强，肺血栓释放的炎症介质增加毛细血管通透性可能导致肺栓塞患者发生胸腔积液[31]，胸腔积液在肺栓塞患者非常普遍，并与更高的住院死亡率、更长的住院时间和更高的呼吸衰竭发生率相关[32]。肺栓塞相关的胸腔积液与社区获得性肺炎相关的肺炎旁积液难以区分[28],肺栓塞可单独存在，或继发梗死性肺炎，或与社区获得性肺炎合并存在，二者相互鉴别及早期识别社区获得性肺炎并肺栓塞并进行相应治疗尤为重要[27]。

5. CT肺动脉造影CTPA和临床预测模型

CT肺动脉造影(computed tomography pulmonary angiography,CTPA)提高了对肺栓塞诊断的敏感度和特异度，被国内外学者认可作为诊断肺栓塞的首选检查[6,12]，但价格昂贵，无法在各级尤其是基层医院广泛普及，对不宜行CTPA的危重患者也不适用[1]。临床预测模型(Clinical prediction models,CPMs)是指利用多因素模型估计个体患有某病的概率或者特定时间内某结局发生的概率，作为风险与获益评估的量化工具可为医生、患者以及医疗政策制定者的决策提供更为直观理性的信息，可以促进、刺激、加强或鼓励个性化医疗，并加强共同决策[33～35]。关于老年社区获得性肺炎合并肺栓塞的CPMs的研究较少，结合CPMs的开发流程，拟后期收集相关病例的CURB-65评分、S社区获得性肺炎、DD、PLT、MPV、感染累及肺叶数量、胸腔积液等资料，单因素回归分析老年社区获得性肺炎并发胸腔积液是否与肺栓塞发生相关,多因素逻辑回归分析影响社区获得性肺炎合并肺栓塞的危险因素，识别具有早期筛查意义的危险因素或预测因素，绘制列线图可视化逻辑回归结果，建立临床预测模型，并采用区分度(计算灵敏度、特异度、ROC曲线下面积)评价模型预测老年社区获得性肺炎合并肺栓塞的准确度。随后模型验证也是至关重要的[36]，笔者拟采取K折交叉验证及拟合优度检验评价模型是否存在过度拟合或拟合不足(内部验证)，后期拟重新收集病例行外部验证再次评价模型的拟合优劣。若本研究顺利完成将为识别老年社区获得性肺炎并肺栓塞的高危患者提供依据，可减少CTPA昂贵费用并省时省力，对并发肺栓塞高风险的患者实行早期诊断、及时抗凝、呼吸循环支持等治疗，改善患者预后。

6.总结

老年社区获得性肺炎和肺栓塞都有很高的发病率、死亡率，给人类健康造成极大的威胁，老年社区获得性肺炎合并肺栓塞时死亡率明显增加，但临床症状与单纯社区获得性肺炎极为相似[20]，识别较为困难,易出现漏诊、误诊、延迟诊断[1]，CTPA是确诊肺栓塞的首选检查，但在各级尤其是基层医院无法普及，不适用于危重患者。老年社区获得性肺炎合并肺栓塞可能与CURB-65评分、SCAP、DD、PLT、MPV、感染累及肺叶数量、胸腔积液等多种危险因素相关，寻找具有早期筛查意义的危险因素，建立临床预测模型，评价模型预测老年社区获得性肺炎并肺栓塞的准确度，并通过内部验证和外部验证评价模型的拟合优劣，若临床预测模型顺利构建将为识别老年社区获得性肺炎并肺栓塞的高危患者提供依据，得以实行早期诊断、及时抗凝、呼吸循环支持等以改善患者预后[1]。